Skuteczność terapii dalteparyną jako interwencji w nawracającej utracie ciąży

Nawracająca utrata ciąży (RPL) jest powszechnym problemem zdrowotnym, przy czym trzy lub więcej poronień dotyczy 1-2%, a dwie lub więcej poronień dotyka do 5% kobiet w wieku rozrodczym (Brenner 2003).

Zidentyfikowano lub rozważa się kilka etiologii, które mogą odgrywać rolę w RPL, w tym translokacje i inwersje chromosomów, zmiany anatomiczne macicy, nieprawidłowości endokrynologiczne, choroby autoimmunologiczne, infekcje, palenie tytoniu i spożywanie alkoholu, narażenie na czynniki środowiskowe, a także krzepnięcie i reakcje immunoregulacyjne. wady (Pandey 2005, Lee 2000). Około 30-40% przypadków RPL pozostaje niewyjaśnionych po standardowej analizie ginekologicznej, hormonalnej i kariotypie (Rey 2000).

Jak stwierdzili Pandey i wsp. (Pandey 2005), pomyślna implantacja podczas ciąży wymaga zrównoważonej równowagi między koagulacją, fibrynolizą i przebudową naczyń w procesie angiogenezy, aby uniknąć nadmiernego gromadzenia się fibryny w naczyniach łożyska i przestrzeniach międzykosmkowych (Buchholz 2003). Jednak zakrzepica naczyń doczesnych jest uważana za jedną z głównych przyczyn RPL (Arias 1998) i można ją wytłumaczyć nadmierną zakrzepicą naczyń łożyska, zawałem łożyska i wtórną niewydolnością maciczno-łożyskową.

Nawracająca utrata ciąży jest dobrze opisanym powikłaniem zespołu przeciwciał antyfosfolipidowych i uważa się, że jest związana z zakrzepicą naczyń łożyska, często z objawami zawału łożyska. Niedawno odziedziczone nieprawidłowości zakrzepowe zostały powiązane z RPL i innymi powikłaniami położniczymi. Co najmniej 16 badań kliniczno-kontrolnych wykazało wysoką częstość występowania czynnika V Leiden (FVL) u kobiet z niewyjaśnionym RPL (do 30%) w porównaniu z 1% do 10% osób z grupy kontrolnej, przy ilorazach szans w zakresie od 2 do 5 (Press i in. al.2002). Podobnie, inne trombofilowe czynniki ryzyka, w tym czynnik II G20210A, hiperhomocysteinemia, niedobór białka C, białka S i antytrombiny, również zostały powiązane z RPL (Sanson 1996; Brenner 1999).

Metaanaliza Rey et al. (Rey 2003), w tym 31 badań kliniczno-kontrolnych, kohortowych i przekrojowych, wykazało związek między trombofilią a utratą płodu, chociaż wielkość różni się w zależności od rodzaju utraty płodu i rodzaju trombofilii.

Chociaż większość poronień występuje w pierwszym trymestrze ciąży, kobiety z trombofilią są bardziej narażone na utratę ciąży w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Szereg badań wykazało, że nosicielki FVL mają znacznie większe ryzyko późnej utraty ciąży niż utraty we wczesnym pierwszym trymestrze ciąży (Sarig 2002; Meinardi 1999). Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że późne poronienia mogą odzwierciedlać zakrzepicę naczyń łożyskowych. Jednak większość poronień u kobiet z trombofilią nadal ma miejsce w pierwszym trymestrze ciąży (Sarig 2002; Younis 2000). Mechanizmy odpowiedzialne za związek wrodzonej trombofilii z RPL nie zostały w pełni wyjaśnione. Badania patologiczne łożysk pobranych z ciąż zakończonych utratą płodu ujawniają zmiany zakrzepowe i zawały. Można je zaobserwować na naczyniach matczynych w 50-90% łożysk kobiet, które urodziły martwe dziecko (Gris 1999; Many 2001). Jednak zmiany te można również znaleźć u znacznego odsetka kobiet z RPL bez trombofilii (Gris 1999; Martinelli 2000). Zwiększenie możliwości jeszcze nieokreślonych prozakrzepowych czynników ryzyka ciąży w naczyniach płodowych lub matczynych. Rola zakrzepicy płodowo-łożyskowej została zasugerowana w badaniach wykazujących związek między genotypem czynnika V u płodów poronionych a zawałem łożyska. Jednak stwierdzenie zmian zakrzepowych po stronie matki i skuteczność LMWH, które nie przenikają przez łożysko, w zapobieganiu utracie płodu przemawiają za tym drugim. Pojawiające się dane dotyczące terapii kobiet z wrodzoną trombofilią i utratą ciąży są w większości niekontrolowane i obejmują niewielkie grupy pacjentek leczonych głównie LMWH. Potencjalną przewagą LMWH nad heparyną niefrakcjonowaną jest wyższy współczynnik przeciwzakrzepowy, co oznacza mniejsze krwawienie dla lepszego działania przeciwzakrzepowego, dłuższy okres półtrwania z potencjalną koniecznością tylko jednego wstrzyknięcia dziennie, mniejsza objętość wstrzykiwanej krwi i mniejsza małopłytkowość wywołana przez heparynę. Te zalety są szczególnie atrakcyjne w przypadku długotrwałej profilaktyki w okresie ciąży i połogu. Niedawne wspólne badanie wykazało bezpieczeństwo stosowania LMWH podczas 486 ciąż (Sanson 1999). Pomyślny wynik odnotowano w 83/93 (89%) ciążach u kobiet z nawracającymi poronieniami i we wszystkich 28 ciążach u kobiet ze stanem przedrzucawkowym w poprzedniej ciąży.

Ponieważ obecnie badane są nowe wrodzone i nabyte nieprawidłowości prozakrzepowe, klinicyści często zajmują się kwestią profilaktyki u kobiet z RPL, które nie mają specyficznej wady zakrzepowej. Przedstawione powyżej zachęcające wyniki pozwoliły na rozpowszechnienie praktyki klinicznej terapii LMWH bez udowodnionych dowodów u kobiet bez zaburzeń zakrzepowych. Aby dać podstawę do racjonalnej terapii, odpowiedź na to pytanie powinna znaleźć się w prospektywnym badaniu z randomizacją.