Daltepariinihoidon tehokkuus toistuvan raskauden menetyksen interventiossa

Toistuva raskauden menetys (RPL) on yleinen terveysongelma, jossa kolme tai useampi menetys vaikuttaa 1-2 %:iin ja kaksi tai useampi menetys jopa 5 %:iin lisääntymisiässä olevista naisista (Brenner 2003).

RPL:ssä on tunnistettu tai niistä keskustellaan useita syitä, mukaan lukien kromosomaaliset translokaatiot ja inversiot, kohdun anatomiset muutokset, endokrinologiset poikkeavuudet, autoimmuunisairauksien infektio, tupakointi ja alkoholin käyttö, altistuminen ympäristötekijöille sekä hyytymis- ja immunosäätely viat (Pandey 2005, Lee 2000). Noin 30-40 % RPL-tapauksista jää selittämättömiksi standardin gynekologisen, hormonaalisen ja karyotyyppianalyysin jälkeen (Rey 2000).

Kuten Pandey ym. (Pandey 2005) ovat todenneet, onnistunut implantaatio raskauden aikana vaatii tasapainoisen tasapainon koagulaation, fibrinolyysin ja verisuonten uudelleenmuodostumisen välillä angiogeneesiprosessin kautta, jotta vältetään liiallinen fibriinin kertyminen istukan verisuoniin ja kudosten välisiin tiloihin (Buchholz 2003). Kuitenkin tromboosin desiduaalisissa verisuonissa on raportoitu olevan yksi RPL:n tärkeimmistä syistä (Arias 1998), ja se voidaan selittää istukan verisuonten liiallisella tromboosilla, istukan infarktilla ja sekundaarisella kohdun istukan vajaatoiminnalla.

Toistuva raskauden menetys on hyvin kuvattu antifosfolipidivasta-aine-oireyhtymän komplikaatio, ja sen uskotaan liittyvän istukan verisuonten tromboosiin, johon usein liittyy istukkainfarkti. Viime aikoina perinnölliset trombofiiliset poikkeavuudet on yhdistetty RPL:ään ja muihin synnytyskomplikaatioihin. Ainakin 16 tapaus-verrokkitutkimuksessa havaittiin tekijä V Leidenin (FVL) korkea esiintyvyys naisilla, joilla oli selittämätön RPL (jopa 30 %) verrattuna 1-10 prosenttiin kontrollihenkilöistä, joiden todennäköisyyssuhde vaihteli välillä 2-5 (Press et). al. 2002). Samoin muita trombofiilisiä riskitekijöitä, mukaan lukien tekijä II G20210A, hyperhomokysteinemia, proteiini C, proteiini S ja antitrombiinin puutteet, on myös liitetty RPL:ään (Sanson 1996; Brenner 1999).

Reyn et al.:n meta-analyysi. (Rey 2003), mukaan lukien 31 tapauskontrolli-, kohortti- ja poikkileikkaustutkimusta, osoittivat yhteyden trombofilian ja sikiön menetyksen välillä, vaikka suuruus vaihtelee sikiön menetyksen tyypin ja trombofilian tyypin mukaan.

Vaikka suurin osa raskauden katoamisesta tapahtuu ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, trombofiliaa sairastavilla naisilla on lisääntynyt raskauden menetyksen riski toisella ja kolmannella kolmanneksella. Useissa tutkimuksissa havaittiin, että FVL-kantajilla on huomattavasti suurempi riski raskauden loppumisesta kuin ensimmäisen raskauskolmanneksen varhaisena (Sarig 2002; Meinardi 1999). Yksi mahdollinen selitys on, että myöhään tapahtuneet raskauden menetykset voivat heijastaa istukan verisuonten tromboosia. Suurin osa trombofiliaa sairastavien naisten raskauden menetyksistä tapahtuu kuitenkin edelleen ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (Sarig 2002; Younis 2000). Mekanismeja, jotka ovat vastuussa perinnöllisen trombofilian liittymisestä RPL:ään, ei ole täysin selvitetty. Sikiön menetyksen päättyneen raskauden aikana saatujen istukkaiden patologiset tutkimukset paljastavat tromboottisia muutoksia ja infarkteja. Näitä voidaan havaita äidin verisuonissa 50–90 %:lla kuolleena syntyneiden naisten istukasta (Gris 1999; Monet 2001). Näitä muutoksia voi kuitenkin havaita myös merkittävällä osalla naisia, joilla on RPL ilman trombofiliaa (Gris 1999; Martinelli 2000). Lisätään vielä määrittelemättömien raskauden protromboottisten riskitekijöiden mahdollisuus joko sikiön tai äidin verisuonissa. Sikiön istukan tromboosin roolia on ehdotettu tutkimuksissa, jotka osoittavat yhteyden keskenmenneiden sikiöiden tekijä V genotyypin ja istukkainfarktin välillä. Kuitenkin havainnot tromboottisista muutoksista äidin puolella ja LMWH:n, joka ei läpäise istukkaa, tehokkuus sikiön menetyksen estämisessä tukevat jälkimmäistä. Uusiutuvat tiedot perinnöllistä trombofiliaa ja raskauden menetystä sairastavien naisten hoidosta ovat enimmäkseen hallitsemattomia ja sisältävät pienen joukon potilaita, joita hoidetaan pääasiassa LMWH:lla. LMWH:n mahdolliset edut fraktioimattomaan hepariiniin verrattuna ovat korkeampi antitromboottinen suhde, mikä tarkoittaa vähemmän verenvuotoa paremman antitromboottisen vaikutuksen saavuttamiseksi, pidempi puoliintumisaika, jolloin tarvitaan vain yksi injektio päivässä, pienempi injektiotilavuus ja vähemmän hepariinin aiheuttamaa trombosytopeniaa. Nämä edut ovat erityisen houkuttelevia pitkäaikaisessa ennaltaehkäisyssä koko raskauden ja synnytyksen jälkeisen ajan. Äskettäinen yhteistutkimus on osoittanut LMWH:n käytön turvallisuuden 486 raskauden aikana (Sanson 1999). Onnistuneita tuloksia raportoitiin 83/93 (89 %) raskaudessa naisilla, joilla oli toistuva raskaus, ja kaikissa 28 raskaudessa naisilla, joilla oli preeklampsia edellisen raskauden aikana.

Koska uusia perinnöllisiä ja hankittuja protromboottisia poikkeavuuksia tutkitaan parhaillaan, kliinikot käsittelevät usein kysymystä ennaltaehkäisystä RPL:ää sairastavilla naisilla, joilla ei ole erityistä trombofiilistä vikaa. Edellä esitetyt rohkaisevat tulokset nostivat LMWH-hoidon kliinistä käytäntöä ilman todistettuja todisteita naisilla, joilla ei ole trombofiilisia häiriöitä. Jotta rationaaliselle terapialle saadaan perusta, tähän kysymykseen tulisi vastata tässä tulevassa satunnaistetussa tutkimuksessa.