Skuteczność ogólnoustrojowego glukokortykoidu w leczeniu świszczącego oddechu u dzieci (VINKU)

Wstęp

Szeroko zakrojone badania wykazały, że 6-20% dzieci ma ostry świszczący oddech podczas wydechu (1, 2). Częstość występowania świszczącego oddechu w ciągu całego życia wśród 12-14-letnich dzieci w krajach zachodnich wynosi 8-19% (3, 4). Choroba kliniczna nazywana jest zapaleniem oskrzelików, gdy pojawia się po raz pierwszy u niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy (5). W przypadku późniejszego lub nawracającego zapalenia oskrzelików stosowano rozpoznanie świstowego zapalenia oskrzeli (6). U starszych dzieci sapiącego zapalenia oskrzeli nie można odróżnić od astmy wywołanej przez wirusy. W wielu krajach pierwszy napad świszczącego oddechu w wieku powyżej 3 lat jest rozpoznawany jako astma. Do pewnego stopnia zapalenie oskrzelików, sapiące zapalenie oskrzeli i astma są przejawami tego samego procesu patologicznego i obecnie nie ma sztywnych kryteriów oddzielania tych trzech chorób.

Ostre zapalenie oskrzelików jest najczęściej wywoływane przez syncytialny wirus oddechowy (RSV), a sapkowe zapalenie oskrzeli przez infekcje rinowirusowe (6-8). Zaostrzenia astmy indukowane są w 80-85% przypadków wirusowymi infekcjami dróg oddechowych u dzieci, głównie rinowirusami (7, 9).

Powszechnie wiadomo, że ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy są podstawą leczenia ostrej astmy (10). Jednak ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy nie wydają się skuteczne w zapaleniu oskrzelików u małych dzieci (11). Pomimo braku dowodów na skuteczność glikokortykosteroidy stosuje się aż u 60% pacjentów z zapaleniem oskrzelików wywołanym przez RSV (12).

Coraz częściej zwraca się uwagę na niekorzystne działanie glikokortykosteroidów podczas infekcji wirusowych. Na przykład stwierdzono, że steroidy zwiększają ryzyko ostrego zapalenia ucha środkowego podczas infekcji rinowirusem u dzieci (13). U dorosłych glukokortykoidy zwiększyły miana rinowirusa i wydalanie wirusa z gardła (14, 15). Możliwe, że glukokortykoidy zwiększają nasilenie niektórych wirusowych infekcji dróg oddechowych.

Obecnie nie jesteśmy w stanie przewidzieć, które dziecko ze świszczącym oddechem w wieku poniżej 3 lat odniesie korzyść z ogólnoustrojowego glikokortykosteroidu, a które nie. Nie wiadomo, czy różnice w skuteczności są związane z różnicami w etiologii wirusowej, atopii, dojrzałości immunologicznej lub wieku pacjenta.

Główne pytania

1. Jaka jest wirusowa etiologia ostrego świszczącego oddechu u dzieci?
2. Jaka jest skuteczność prednizolonu w zależności od wieku, atopii i etiologii wirusowej w ostrym świszczącym oddechu u dzieci?
3. Czy leczenie prednizolonem zwiększa ryzyko wtórnej infekcji bakteryjnej w ostrym świszczącym oddechu u dzieci?
4. Jakie jest znaczenie markerów stanu zapalnego w przewidywaniu skuteczności sterydów ogólnoustrojowych lub wyniku leczenia pacjenta w ostrym świszczącym oddechu u dzieci?

Racjonalne uzasadnienie

Badanie dostarcza nowych i ważnych informacji dotyczących diagnostyki, leczenia, przebiegu choroby i profilaktyki ostrego świszczącego oddechu u dzieci.

Projekt i ustawienie

Badanie przebiega zgodnie z randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo projektem równoległym. Studia rozpoczną się we wrześniu 2000 r. i potrwają do czerwca 2002 r. (z wyjątkiem czerwca i lipca 2001 r.). Badanie zostanie przeprowadzone na oddziale pediatrii Centralnego Szpitala Uniwersyteckiego w Turku w Turku w Finlandii.

Przedmioty

Badana populacja wyniesie 300 pacjentów. Aby umożliwić wykrycie 18-godzinnej różnicy (połowa średniego czasu pobytu w naszym szpitalu) w czasie do gotowości do wypisu między grupą leczoną prednizolonem a grupami placebo (z szacunkowym odchyleniem standardowym wynoszącym 24 h) oraz aby utrzymać błąd alfa 0,05 i błąd beta 0,20, wymagana wielkość próby to 27 dzieci dla każdej grupy leczonej w zapaleniu oskrzelików RSV (16). Brak danych szacunkowych dla grupy rinowirusów. Jeśli pacjenci są podzieleni na różne grupy według np. wiek lub infekcja wirusowa, potrzebnych jest 108 pacjentów. Z drugiej strony, aby uzyskać 31 pacjentów z infekcją wirusową (infekcja wirusowa u 80% pacjentów ze świszczącym oddechem i czułość metod 69%), potrzeba 49 dzieci w każdej grupie terapeutycznej (aby ocenić różne podgrupy, 196 dzieci) ( 9, 17). Aby uwzględnić odmiany epidemii, zostanie zrekrutowanych łącznie 300 dzieci. Szacowany czas pozyskania wystarczającej liczby pacjentów wymagających hospitalizacji z powodu świszczącego oddechu wyniesie 2 lata na oddziale pediatrii Centralnego Szpitala Uniwersyteckiego w Turku w Turku w Finlandii.

Kryteria przyjęcia

• wieku od 3 miesięcy do 16 lat
• hospitalizacja z powodu świszczącego oddechu
• pisemna świadoma zgoda rodziców

Kryteria wyłączenia

• Każda przewlekła choroba (inna niż alergia lub astma), np. choroby serca, niedobór odporności lub cukrzyca
• ospy wietrznej i narażenia na ospę wietrzną, jeśli wcześniej jej nie chorowano
• Glikokortykosteroid ogólnoustrojowy 4 tygodnie przed badaniem
• Ciężka choroba wymagająca leczenia na oddziale intensywnej terapii lub saturacja poniżej 92% pomimo dodatkowego tlenu i częstych inhalacji salbutamolu

Studiuj narkotyki

Lek śledczy

Prednizolon, pierwsza dawka 2 mg/kg, następnie 2 mg/kg/d/3 (max. 60 mg/ml) p.o. przez 3 dni (tabletka 5 mg, Prednisolon®, Leiras, Finlandia).

Lek porównawczy

Tabletka placebo podobna do badanego leku (tabletka, Leiras) zostanie podana w równej dawce.

Podanie leku

Tabletki zostaną pocięte na cztery kawałki, które zmiksujemy na galaretkę lub jogurt. Jeśli dziecko wymiotuje, lek zostanie podany ponownie po 30 min. Jeśli dziecko nadal wymiotuje, otrzyma równą dawkę metyloprednizolonu lub soli fizjologicznej dożylnie. lub jestem (62,5 mg/ml iniekcja, Solomet®, Orion, Finlandia).

Randomizacja

Randomizacja zostanie przeprowadzona przez niezależną osobę nieuczestniczącą w badaniu. Zgodnie z randomizacją, każdy ochotnik zostanie przydzielony do jednego zabiegu. Indywidualny numer od 01 wzwyż zostanie przydzielony.

Protokół

Lekarz prowadzący badanie poinformuje uczestnika i jego opiekuna o badaniu oraz udzieli informacji uczestnikowi (Załącznik 1). Pisemna świadoma zgoda opiekuna (załącznik nr 2) zostanie uzyskana po zapoznaniu się z procedurą badania. Uczestnik może w każdej chwili wycofać zgodę na badanie. Opiekun zostanie poproszony o wypełnienie zmodyfikowanego kwestionariusza ISAAC (Załącznik 3). Nowi pacjenci będą wchodzić do gabinetu w godzinach 8-10 i 12:00.

Badanie przedstawiono w schemacie przebiegu badania (Załącznik 4). Lekarz prowadzący badanie będzie badał pacjentów dwa razy dziennie o godzinie 8-10 rano i po południu. podczas hospitalizacji (załącznik 5). Pacjenci będą hospitalizowani do czasu, aż ustąpią świszczący oddech lub trudności w oddychaniu. Po hospitalizacji pacjenci będą wypełniać dzienniczek objawów przez 2 tygodnie (załącznik 6). Wizyta kontrolna będzie 2 tygodnie po hospitalizacji, a kontrolny kontakt telefoniczny 2 miesiące po hospitalizacji. Jeśli pacjent miał pierwszy epizod świszczącego oddechu, zostanie ponownie zbadany po 12 miesiącach od badania i wykonane zostanie badanie oscylometryczne (jeśli ma więcej niż 24 miesiące).

Badania wirusologiczne wymiany nosa zostaną również przeprowadzone u 60 zdrowych dzieci z grupy kontrolnej w ambulatorium lub oddziale chirurgicznym Centralnego Szpitala Uniwersyteckiego w Turku w okresie badania.

Metody

Próbki wymiennej części nosowo-gardłowej do badań wirusologicznych zostaną pobrane za pomocą 3 sterylnych wacików, które zanurza się w nozdrzach w kierunku błony śluzowej nosa. Próbki te zostaną umieszczone w oddzielnych probówkach z pożywką transportową do analizy antygenu, hodowli i PCR.

Hodowlę wirusa (wirus grypy A i B, adeno-, RS-, wirus paragrypy typu 1, 2 i 3) prowadzono stosując szczep Ohio komórek HeLa i fibroplastów ludzkiego napletka zgodnie z rutynową procedurą. Antygeny wirusowe (wirus grypy A i B, adeno-, RS-, wirus paragrypy typu 1, 2 i 3) wykryto za pomocą testu fluoroimmunologicznego z rozdzielczością czasową z przeciwciałami monoklonalnymi (17). Testy PCR z odwrotną transkrypcją zastosowano do wykrywania korona-, nosorożca, entero-, RS-, grypy A i B, jak również ludzkiego metapneumowirusa (hMPV). Szczegóły metod zostały opisane wcześniej (18, 19). Miana przeciwciał swoistych dla wirusa w surowicy (wirus grypy A i B, adenowirus, wirus grypy rzekomej typu 1/3 i 2, RSV, HHV-6 i enterowirus IgG oraz enterowirus również IgM) określono za pomocą testu immunoenzymatycznego (EIA) z użyciem antygenu -powlekana faza stała i skoniugowana z peroksydazą chrzanową królicza anty-ludzka IgG (Dako, Glostrup, Dania). Trzykrotny wzrost miana przeciwciał IgG uznano za dodatni, z wyjątkiem czterokrotnego wzrostu miana przeciwciał RSV IgG. Enterowirus był również uważany za pozytywny, jeśli swoiste dla wirusa IgM były pozytywne.

Badanie wirusów grypy A i B, adeno, parainfluenssa typu 1, 2 i 3, a także antygen i kultura wirusa synsytialnego układu oddechowego (RSV) oraz PCR nosorożców, entero- i koronawirusów zostaną przeprowadzone na Wydziale Wirusologii Uniwersytetu w Turku w Finlandii . PCR z ludzkim metapneumowirusem zostanie przeprowadzony w Departamencie Wirusologii Centrum Medycznego Erasmusa w Rotterdamie w Holandii. Test RSV A i B oraz wirusa grypy A i B PCR zostanie przeprowadzony w Narodowym Instytucie Zdrowia w Helsinkach w Finlandii. Wirusowe i bakteryjne (C. pneumoniae, M. pneumoniae, S. pneumoniae, H. influenzae i M. catarrhalis) zostaną przeprowadzone w Narodowym Instytucie Zdrowia w Oulu w Finlandii (17).

Wydechowy tlenek azotu będzie zbierany przy łóżku za pomocą systemu zbierania worków (Siemens) i analizowany w ciągu 72 godzin na Wydziale Fizjologii Klinicznej Centralnego Szpitala Uniwersyteckiego w Turku, Turku, Finlandia (20). Badania oscylometryczne zostaną przeprowadzone na Oddziale Dziecięcego Centralnego Szpitala Uniwersyteckiego w Turku w Turku w Finlandii. Pomiary cytokin nosowych (IL-8 i RANTES) będą wykonywane w Szpitalu Dziecięcym Oddziału Medycznego Uniwersytetu Teksańskiego w Galveston, Teksas, USA. Inne testy laboratoryjne zostaną przeprowadzone w Laboratorium Centralnym Centralnego Szpitala Uniwersyteckiego w Turku w Turku w Finlandii.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Naszym głównym punktem końcowym będzie czas do wypisu, który zostanie zdefiniowany jako czas trwania objawów ze strony układu oddechowego >3 punktów podczas pobytu w szpitalu. Skala objawów ze strony układu oddechowego, która będzie oceniana co 12 godzin podczas hospitalizacji, będzie się składać ze stopnia duszności (0=brak, 1=łagodna, 2=umiarkowana, 3=silna), rodzaju oddychania (0=normalny, 1= użycie mięśni brzucha, 2 = użycie mięśni międzyżebrowych, 3 = rozszerzenie nosa), nasilenie objawów osłuchowych świszczącego oddechu (0 = brak, 1 = wydech, 2 = wdech i wydech, 3 = słyszalne bez stetoskopu) oraz ocena wydechu :czas wdechu (0=1:2, 1=1:1, 2=2:1, 3=3:1). Oszacowanie 6 godzin zostanie zastosowane dla ostatniego 12-godzinnego okresu między ocenami szpitalnymi, tj. okresu, w którym pacjent był gotowy do wypisu.

Drugorzędowe punkty końcowe: wysycenie tlenem podczas pobytu w szpitalu, świszczący oddech i kaszel w ciągu 2 tygodni po wypisaniu ze szpitala (oceniany każdego dnia jako brak, łagodny, umiarkowany lub ciężki), ponowna hospitalizacja w poradni lub szpitalu z powodu nawracających świszczących oddechów w ciągu 2- miesiąc po wypisaniu ze szpitala i liczba eozynofili we krwi przy wypisie i dwa tygodnie później.

Zdarzenia niepożądane

Wszystkie zdarzenia niepożądane napotkane w okresie badania zostaną odnotowane w formularzach dokumentacji przypadków. Osoby badane zostaną poproszone o zgłaszanie wszelkich zdarzeń niepożądanych natychmiast po ich pojawieniu się. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną ocenione na skali od 1 do 3, gdzie 1 = łagodne, 2 = umiarkowane i 3 = ciężkie. Badacz zostanie również poproszony o ocenę związku przyczynowego każdego zdarzenia niepożądanego z leczeniem (1 = niezwiązane, 2 = prawdopodobnie związane i 3 = prawdopodobnie związane). W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych sponsor zostanie powiadomiony w ciągu 24 godzin telefonicznie, a następnie na piśmie przez badacza. Wszystkie poważne zdarzenia niepożądane należy zgłaszać krajowym organom regulacyjnym w ciągu 24 godzin od ich wystąpienia.

Zmiana protokołu

Przed wykonaniem ewentualnego odstępstwa od podpisanego protokołu należy uzyskać nową zgodę komisji etycznej.

Rekrutacja i informacja podmiotu

Przed rekrutacją opiekun zostanie poinformowany o celach, charakterze i zagrożeniach związanych z badaniem za pomocą tekstu informacyjnego w Informacji podmiotu (Załącznik 1). Po tym, jak badany miał wystarczająco dużo czasu na zapoznanie się z tekstem informacyjnym, badacz zwraca się do niego o pisemną zgodę (Załącznik 2). Oryginalnie podpisany formularz zgody zostanie zachowany przez badacza. Badacz jest odpowiedzialny za poinformowanie wszystkich członków zespołu badawczego o wystarczających szczegółach badania i metodach, które należy zastosować.

Aspekty etyczne

Niniejsze badanie jest zgodne z zaleceniami dotyczącymi badań biomedycznych z udziałem ludzi (aktualna wersja Deklaracji Helsińskiej Światowego Zgromadzenia Medycznego). Przed rozpoczęciem badania protokół, informacje o uczestniku i formularz świadomej zgody zostaną przedłożone i zatwierdzone przez komisję etyczną Centralnego Szpitala Uniwersyteckiego w Turku.

Zarządzanie danymi i analiza statystyczna

Dane zostaną zebrane w oprogramowaniu statystycznym, a wyniki zostaną przeanalizowane za pomocą testów statystycznych właściwych dla projektowania równoległego. Wszelka korespondencja związana z badaniem, zapisy i dokumenty związane z prowadzeniem badania i dystrybucją badanego leku (np. dyskietki, formularze akt sprawy, formularze koncentów i inne istotne informacje) muszą być przechowywane przez badacza przez okres co najmniej 15 lat.

Bibliografia

1. Ruuskanen O, Ogra PL. Syncytialny wirus oddechowy. Curr Probl Pediatr 1993;23:50-79.
2. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holmberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Astma i świszczący oddech w pierwszych sześciu latach życia. Grupa Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8.
3. Habbick BF, Pizzichini MM, Taylor B, Rennie D, Senthilselvan A, Sears MR. Częstość występowania astmy, nieżytu nosa i egzemy wśród dzieci w 2 kanadyjskich miastach: Międzynarodowe badanie astmy i alergii w dzieciństwie. CMAJ 1999;160:1824-8.
4. Hesselmar B, Aberg B, Eriksson B, Aberg N. Astma u dzieci: rozpowszechnienie, leczenie i uczulenie. Pediatr Allergy Immunol 2000;11:74-9.
5. McIntosh K. Zapalenie oskrzelików i astma: możliwe wspólne szlaki patogenetyczne. J Allergy Clin Immunol 1976;57:595-604.
6. Mertsola J, Ziegler T, Ruuskanen O, Vanto T, Koivikko A, Halonen P. Nawracające sapiące zapalenie oskrzeli i wirusowe infekcje dróg oddechowych. Arch Dis Child 1991;66:124-9.
7. Rakes GP, Arruda E, Ingram JM i in. Rinowirus i syncytialny wirus oddechowy u dzieci ze świszczącym oddechem wymagających pomocy w nagłych wypadkach. Analizy IgE i eozynofili. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:785-90.
8. Glezen PW, Greenberg SB, Atmar RL, Piedra PA, Couch RB. Wpływ infekcji wirusowych dróg oddechowych na osoby z przewlekłymi chorobami podstawowymi. JAMA 2000;283:499-505.
9. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G i in. Badanie społeczne dotyczące roli infekcji wirusowych w zaostrzeniach astmy u dzieci w wieku 9-11 lat. BMJ 1995;310:1225-9.
10. Storr J, Barrell E, Barry W, Lenney W, Hatcher G. Wpływ pojedynczej dawki doustnej prednizolonu w ostrej astmie dziecięcej. Lancet 1987;1:879-82.
11. Roosevelt G, Sheehan K, Grupp Phelan J, Tanz RR, Listernick R. Deksametazon w zapaleniu oskrzelików: randomizowane badanie kontrolowane. Lancet 1996;348:292-5.
12. Wang EEL, Law BJ, Boucher FD i in. Sieć współpracujących badaczy pediatrycznych ds. infekcji w Kanadzie (PICNIC) badanie zmienności przyjęć i postępowania u pacjentów hospitalizowanych z powodu zakażenia wirusem syncytialnym dolnych dróg oddechowych. J Pediatr 1996;129:390-5.
13. Ruohola A, Heikkinen T, Waris M, Puhakka T, Ruuskanen O. Donosowy propionian flutikazonu nie zapobiega ostremu zapaleniu ucha środkowego podczas wirusowej infekcji górnych dróg oddechowych u dzieci. J Allergy Clin Immunol 2000;106:467-71.
14. Gustafson LM, Proud D, Hendley JO, Hayden FG, Gwaltney JM Jr. Doustna terapia prednizonem w eksperymentalnych zakażeniach rinowirusem. J Allergy Clin Immunol 1996;97:1009-14.
15. Puhakka T, Mäkelä MJ, Malmström K i in. Przeziębienie: efekty donosowego leczenia propionianem flutikazonu. J Allergy Clin Immunol 1998;101:726-31.
16. De Boeck K, Van der Aa N, Van Lierde S, Corbeel L, Eeckels R. Syncytialne zapalenie oskrzelików układu oddechowego: badanie skuteczności deksametazonu z podwójnie ślepą próbą. J Pediatr 1997;131:919-21.
17. Mäkelä MJ, Puhakka T, Ruuskanen O, Leinonen M, Saikku P, Kimpimäki M, et al. Wirusy i bakterie w etiologii przeziębienia. J Clin Microbiol 1998; 36: 539 42.
18. Halonen P, Rocha E, Hierholzer J, Holloway B, Hyypiä T, Hurskainen P, Pallansch M. Wykrywanie enterowirusów i rinowirusów w próbkach klinicznych metodą PCR i hybrydyzacji w fazie ciekłej. J Clin Microbiology 1995;33:648-53.
19. van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J, Kuiken T, de Groot R, Fouchier RA, Osterhaus AD. Nowo odkryty ludzki pneumowirus izolowany od małych dzieci z chorobami układu oddechowego. Nat Med 2001;7:719-24.
20. Amerykańskie Towarzystwo Klatki Piersiowej. Zalecenia dotyczące wystandaryzowanych procedur pomiaru online i offline wydychanego tlenku azotu z dolnych dróg oddechowych i nosowego tlenku azotu u dorosłych i dzieci - 1999 r. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 2104-17.