Eficácia do glicocorticóide sistêmico no tratamento da sibilância em crianças (VINKU)

Introdução

Pesquisas extensas mostraram que 6-20% das crianças apresentam sibilos expiratórios agudos (1, 2). A prevalência ao longo da vida de sibilância entre crianças de 12 a 14 anos nos países ocidentais é de 8 a 19% (3, 4). A doença clínica é denominada bronquiolite quando ocorre pela primeira vez em lactentes menores de 12 meses (5). Quando ocorrendo tardiamente ou recorrentemente, além da bronquiolite, tem-se utilizado o diagnóstico de bronquite sibilante (6). Em crianças mais velhas, a bronquite sibilante não pode ser distinguida da asma induzida por vírus. Em muitos países, o primeiro ataque de sibilância expiratória na idade > 3 anos é diagnosticado como asma. Até certo ponto, bronquiolite, bronquite sibilante e asma são expressões de um mesmo processo patológico e, atualmente, não há critérios rígidos para separar essas três doenças.

A bronquiolite aguda é mais comumente causada pelo vírus sincicial respiratório (VSR) e a bronquite sibilante por infecções por rinovírus (6 - 8). As exacerbações da asma são induzidas em 80-85% dos casos por infecções respiratórias virais em crianças, principalmente infecções por rinovírus (7, 9).

Está bem estabelecido que os glicocorticóides sistêmicos são a pedra angular no tratamento da asma aguda (10). No entanto, os glicocorticóides sistêmicos não parecem ser eficazes na bronquiolite em crianças pequenas (11). Apesar da falta de evidência de eficácia, os glicocorticoides são usados ​​em até 60% dos pacientes com bronquiolite por VSR (12).

Os efeitos desfavoráveis ​​dos glicocorticóides durante infecções virais têm recebido atenção crescente. Por exemplo, descobriu-se que os esteroides aumentam o risco de otite média aguda durante infecções por rinovírus em crianças (13). Em adultos, os glicocorticóides aumentaram os títulos de rinovírus e a excreção do vírus pela faringe (14, 15). Pode ser possível que os glicocorticoides aumentem a gravidade de algumas infecções virais do trato respiratório.

Hoje, não podemos prever qual criança sibilante com menos de 3 anos de idade se beneficia do glicocorticoide sistêmico e qual não se beneficia. Não se sabe se as diferenças na eficácia estão relacionadas com as diferenças na etiologia viral, atopia, maturidade imunológica ou idade do paciente.

Perguntas principais

1. Qual é a etiologia viral da sibilância expiratória aguda na infância?
2. Qual a eficácia da prednisolona em relação à idade, atopia e etiologia viral na sibilância expiratória aguda na infância?
3. O tratamento com prednisolona aumenta o risco de infecção bacteriana secundária na sibilância expiratória aguda na infância?
4. Qual é a importância dos marcadores inflamatórios na previsão da eficácia do esteróide sistêmico ou do desfecho do paciente na sibilância expiratória aguda na infância?

Justificativa

O estudo fornece informações novas e importantes para o diagnóstico, tratamento, evolução da doença e prevenção da sibilância expiratória aguda na infância.

Projeto e configuração

O estudo segue um projeto paralelo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O estudo terá início em setembro de 2000 e continuará até junho de 2002 (exceto junho e julho de 2001). O estudo será realizado no departamento de pediatria, Turku University Central Hospital, Turku Finlândia.

assuntos

A população do estudo será de 300 pacientes. Permitir a detecção de uma diferença de 18 horas (metade do tempo médio de internação em nosso hospital) no tempo até a alta hospitalar entre o grupo tratado com prednisolona e o grupo placebo (com desvio padrão estimado de 24 horas) e manter um erro alfa de 0,05 e um erro beta de 0,20, o tamanho necessário da amostra é de 27 crianças para cada grupo de tratamento na bronquiolite por VSR (16). Nenhuma estimativa está disponível para o grupo de rinovírus. Se os pacientes forem separados em grupos diferentes de acordo com, e. idade ou infecção viral, são necessários 108 pacientes. Por outro lado, para obter 31 pacientes com infecção viral (infecção viral em 80% dos pacientes com sibilância expiratória e sensibilidade dos métodos 69%), são necessárias 49 crianças em cada grupo de tratamento (para avaliar diferentes subgrupos, 196 crianças) ( 9, 17). Para levar em conta as variações das epidemias, um total de 300 crianças serão recrutadas. O tempo estimado para obter pacientes suficientes, que precisam de hospitalização por sibilância expiratória, será de 2 anos no departamento de pediatria do Turku University Central Hospital, Turku, Finlândia.

Critério de inclusão

• idade 3 meses a 16 anos
• hospitalização por sibilos expiratórios
• consentimento informado por escrito dos pais

Critério de exclusão

• Qualquer doença crônica (que não seja alergia ou asma), por ex. doença cardíaca, deficiência imunológica ou diabetes
• varicela e exposição à varicela, se não a teve anteriormente
• Glicocorticóide sistêmico 4 semanas antes do estudo
• Doença grave que requer tratamento em unidade de terapia intensiva ou saturação de oxigênio abaixo de 92%, apesar de oxigênio adicional e inalações frequentes de salbutamol

estudar drogas

Droga em investigação

Prednisolona, ​​primeira dose 2 mg/kg, depois 2 mg/kg/d/3 (máx. 60 mg/vrk) p.o. por 3 d (comprimido de 5 mg, Prednisolon ®, Leiras, Finlândia).

medicamento comparativo

Comprimido placebo semelhante ao medicamento experimental (comprimido, Leiras) será administrado com dosagem igual.

Adição da droga

Os comprimidos serão cortados em quatro pedaços, que se misturam em geleia ou iogurte. Se a criança vomitar, o medicamento será administrado novamente após 30 min. Se a criança ainda vomitar, ela receberá uma dose igual de metilprednisolona ou soro fisiológico i.v. ou eu (injeção de 62,5 mg/ml, Solomet®, Orion, Finlândia).

Randomization

A randomização será realizada por uma pessoa independente não participante do estudo. De acordo com a randomização, cada voluntário será alocado em um tratamento. Será atribuído o número individual 01 em diante.

Protocolo

O médico do estudo informará o sujeito e seu responsável sobre o estudo e fornecerá informações ao sujeito (Apêndice 1). O consentimento informado por escrito do responsável (Apêndice 2) será obtido depois que ele ou ela se familiarizar com o procedimento do teste. O sujeito pode retirar o consentimento para o estudo a qualquer momento. O responsável será solicitado a preencher o questionário ISAAC modificado (Apêndice 3). Novos pacientes entrarão no estudo das 8h às 10h e da tarde.

O estudo é descrito no fluxograma do estudo (Apêndice 4). O médico do estudo examinará os pacientes duas vezes ao dia, das 8h às 10h e da tarde. durante a internação (Anexo 5). Os pacientes serão hospitalizados até que não apresentem chiado ou dificuldades respiratórias. Após a internação, os pacientes preencherão um diário de sintomas por 2 semanas (Apêndice 6). A visita de acompanhamento será 2 semanas após a hospitalização e o contato telefônico de acompanhamento será 2 meses após a hospitalização. Se o paciente teve um primeiro episódio de sibilância, ele será reexaminado 12 meses após o estudo e o exame oscilométrico será realizado (se tiver mais de 24 meses).

Estudos virológicos de troca nasal também serão realizados em 60 crianças saudáveis ​​de controle em ambulatório ou departamento cirúrgico no Hospital Central da Universidade de Turku durante o período do estudo.

Métodos

Amostras de troca nasofaríngea para estudos virológicos serão coletadas com 3 trocas de algodão estéril que são mergulhadas pelas narinas contra a mucosa nasal. Essas amostras serão colocadas em tubos separados de meio de transporte viral para análise de antígeno, cultura e PCR.

A cultura de vírus (vírus influenza A e B, adeno-, RS-, parainfluenza tipo 1, 2 e 3) foi feita usando a cepa Ohio de células HeLa e fibroplastos de prepúcio humano de acordo com o procedimento de rotina. Antígenos virais (influenza A e B, adeno-, RS-, parainfluenza tipo 1, 2 e 3 vírus) foram detectados por fluoroimunoensaio resolvido no tempo com anticorpos monoclonais (17). Ensaios de transcrição reversa-PCR foram usados ​​para detecção de corona-, rino-, entero-, RS-, influenza A e B, bem como metapneumovírus humano (hMPV). Os detalhes dos métodos foram descritos anteriormente (18, 19). Os títulos de anticorpos séricos específicos do vírus (vírus da gripe A e B, adenovírus, vírus parainfluenza tipo 1/3 e 2, RSV, HHV-6 e enterovírus IgG, bem como para enterovírus também IgM) foram determinados por imunoensaio enzimático (EIA) usando antígeno Fase sólida revestida e IgG anti-humana de coelho conjugada com peroxidase de cavalo (Dako, Glostrup, Dinamarca). O aumento de três vezes nos títulos de anticorpos IgG foi considerado positivo, exceto o aumento de quatro vezes nos títulos de anticorpos RSV IgG. O enterovírus também foi considerado positivo se a IgM específica do vírus fosse positiva.

A influenza A ja B , adeno , parainfluenssa tipo 1 , 2 e 3, bem como antígeno e cultura do vírus sinsytial respiratório (RSV) e PCR de rino, entero e coronavírus serão realizados no Departamento de Virologia, Universidade de Turku, Finlândia . A PCR de metapneumovírus humano será realizada no Departamento de Virologia, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Holanda. RSV A e B, bem como o vírus Influenza A e B PCR serão realizados no National Health Institute, Helsinque, Finlândia. Viral e bacteriana (C. pneumoniae, M. pneumoniae, S. pneumoniae, H. influenzae e M. catarrhalis) será realizado no National Health Institute, Oulu, Finlândia (17).

O óxido nítrico expiratório será coletado à beira do leito com um sistema de coleta de bolsa (Siemens) e analisado dentro de 72 h no Departamento de Fisiologia Clínica, Turku University Central Hospital, Turku, Finlândia (20). Estudos oscilométricos serão realizados no Departamento de Pediatria Turku University Central Hospital, Turku, Finlândia. As dosagens de citocinas nasais (IL-8 e RANTES) serão realizadas no Children's Hospital, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, EUA. Outros exames laboratoriais serão realizados no Laboratório Central, Hospital Central da Universidade de Turku, Turku, Finlândia.

Desfecho primário: Nosso desfecho primário será o tempo até a alta, que será definida como uma duração do escore de sintomas respiratórios >3 durante a internação. O escore dos sintomas respiratórios, que será avaliado a cada 12 horas durante a internação, consistirá no grau de dispneia (0=nenhum, 1=leve, 2=moderado, 3=grave), tipo de respiração (0=normal, 1= uso dos músculos do estômago, 2=uso dos músculos intercostais, 3=batimento nasal), gravidade dos achados auscultatórios na sibilância (0=nenhum, 1=expiratório, 2=inspiratório e expiratório, 3=audível sem estetoscópio) e avaliação do :tempo inspiratório (0=1:2, 1=1:1, 2=2:1, 3=3:1). Uma estimativa de 6 h será usada para o período das últimas 12 h entre as avaliações hospitalares, ou seja, o período durante o qual o paciente ficou pronto para receber alta.

Desfechos secundários: saturação de oxigênio durante a internação, sibilância e tosse durante duas semanas após a alta hospitalar (avaliado a cada dia como nenhum, leve, moderado ou grave), reinternação no ambulatório ou hospital por sibilos recorrentes durante um período de dois período de um mês após a alta e contagem de eosinófilos no sangue na alta e duas semanas depois.

Eventos adversos

Todos os eventos adversos encontrados durante o período do estudo serão relatados nos formulários de registro de caso. Os indivíduos serão instados a relatar quaisquer eventos adversos imediatamente após o aparecimento. Todos os eventos adversos serão classificados em uma escala de 1 a 3, onde 1 = leve, 2 = moderado e 3 = grave. O investigador também será solicitado a julgar a causalidade de cada evento adverso ao tratamento (1 = não relacionado, 2 = possivelmente relacionado e 3 = provavelmente relacionado). Se ocorrerem efeitos adversos graves, o patrocinador deve ser notificado dentro de 24 horas por telefone e posteriormente por escrito pelo investigador. Todos os eventos adversos graves devem ser relatados às autoridades reguladoras nacionais dentro de 24 horas após a ocorrência.

Alteração do protocolo

Uma nova aprovação do comitê de ética deve ser obtida antes da execução de qualquer desvio prospectivo do protocolo assinado.

Recrutamento e informação do sujeito

Antes do recrutamento, o tutor será informado sobre os objetivos, caráter e riscos do estudo usando o texto informativo na Informação do Assunto (Apêndice 1). Após o sujeito ter tido tempo suficiente para se familiarizar com o texto informativo, o investigador solicita seu consentimento por escrito (Apêndice 2). O formulário de consentimento original assinado será retido pelo investigador. O investigador é responsável por informar todos os membros da equipe do estudo sobre detalhes suficientes do estudo e os métodos a serem aplicados.

aspectos éticos

Este estudo segue as recomendações para pesquisa biomédica envolvendo seres humanos (revisão atual da Declaração de Helsinque da Assembleia Médica Mundial). Antes do início do estudo, o protocolo, as informações do sujeito e o formulário de consentimento informado serão submetidos e aprovados pelo comitê de ética do Turku University Central Hospital.

Gerenciamento de dados e análise estatística

Os dados serão coletados em software estatístico e os resultados serão analisados ​​por meio de testes estatísticos apropriados para delineamento paralelo. Toda a correspondência do estudo, registros e documentos relacionados à condução do estudo e à distribuição do medicamento experimental (por exemplo, disquetes, formulários de registro de caso, formulários de concentração e outras informações pertinentes) devem ser retidos pelo investigador por um período de pelo menos 15 anos.

Referências

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