Effekten av systemisk glukokortikoid vid behandling av väsande andning hos barn (VINKU)

Introduktion

Omfattande undersökningar har visat att 6-20 % av barnen har akut väsande andning (1, 2). Livstidsprevalensen av väsande andning bland 12-14-åriga barn i västländerna är 8-19 % (3, 4). Den kliniska sjukdomen kallas bronkiolit när den uppträder för första gången hos spädbarn yngre än 12 månader (5). Vid senare eller återkommande uppträdande har förutom bronkiolit en diagnos av väsande bronkit använts (6). Hos äldre barn kan väsande bronkit inte skiljas från virusinducerad astma. I många länder diagnostiseras den första expiratoriska väsande anfallen vid en ålder av > 3 år som astma. Till viss del är bronkiolit, väsande bronkit och astma uttryck för samma patologiska process och för närvarande finns det inga stela kriterier för att skilja dessa tre sjukdomar åt.

Akut bronkiolit orsakas oftast av respiratoriskt syncytialvirus (RSV) och väsande bronkit av rhinovirusinfektioner (6 - 8). Exacerbationer av astma induceras i 80-85 % av fallen av virusinfektioner i luftvägarna hos barn, mestadels rhinovirusinfektioner (7, 9).

Det är väl etablerat att systemiska glukokortikoider är hörnstenen i behandlingen av akut astma (10). Systemiska glukokortikoider verkar dock inte vara effektiva vid bronkiolit hos små barn (11). Trots bristen på bevis för effekt används glukokortikoider upp till 60 % av patienterna med RSV-bronkiolit (12).

De ogynnsamma effekterna av glukokortikoider vid virusinfektioner har fått allt större uppmärksamhet. Till exempel har steroider visat sig öka risken för akut otitis media vid rhinovirusinfektioner hos barn (13). Hos vuxna har glukokortikoider ökat titrarna av rhinovirus och utsöndringen av viruset från svalget (14, 15). Det kan vara möjligt att glukokortikoider ökar svårighetsgraden av vissa virala luftvägsinfektioner.

Idag kan vi inte förutsäga vilket väsande barn yngre än 3 år som har nytta av systemisk glukokortikoid och vilket som inte gör det. Det är inte känt om skillnaderna i effekt är relaterade till skillnaderna i viral etiologi, atopi, immunologisk mognad eller patientens ålder.

Huvudfrågor

1. Vad är den virala etiologin för akut väsande andning i barndomen?
2. Vad är effekten av prednisolon i förhållande till ålder, atopi och viral etiologi vid akut väsande andning i barndomen?
3. Ökar behandling med prednisolon risken för sekundär bakterieinfektion vid akut väsande andning i barndomen?
4. Vad är betydelsen av inflammatoriska markörer för att förutsäga effekten av systemisk steroid eller patientresultat vid akut väsande andning i barndomen?

Logisk grund

Studien ger ny och viktig information för diagnostik, behandling, sjukdomsutfall och förebyggande av akut väsande andning i barndomen.

Design och miljö

Studien följer randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad parallell design. Studierna startar i september 2000 och fortsätter till juni 2002 (förutom juni och juli 2001). Studien kommer att utföras vid avdelningen för pediatrik, Åbo universitetscentralsjukhus, Åbo Finland.

Ämnen

Studiepopulationen kommer att vara 300 patienter. För att möjliggöra upptäckt av en 18-timmarsskillnad (hälften av den genomsnittliga vistelsetiden på vårt sjukhus) i tiden fram till utskrivningsklarhet mellan den prednisolonbehandlade gruppen och placebogrupperna (med en uppskattad standardavvikelse på 24 timmar) och att bibehålla ett alfafel på 0,05 och ett betafel på 0,20, den erforderliga storleken på provet är 27 barn för varje behandlingsgrupp vid RSV-bronkiolit (16). Ingen uppskattning är tillgänglig för rhinovirusgruppen. Om patienter separeras i olika grupper enligt t.ex. ålder eller virusinfektion behövs 108 patienter. Å andra sidan för att få 31 patienter med en virusinfektion (virusinfektion hos 80 % av patienterna med väsande andning och känslighet hos metoderna 69 %), behövs 49 barn i varje behandlingsgrupp (för att bedöma olika undergrupper, 196 barn) ( 9, 17). För att ta hänsyn till epidemiers variationer kommer totalt 300 barn att rekryteras. Den beräknade tiden för att få tillräckligt med patienter, som behöver läggas in på sjukhus för väsande andning, kommer att vara 2 år på pediatrikavdelningen, Åbo universitetscentralsjukhus, Åbo, Finland.

Inklusionskriterier

• ålder 3 månader till 16 år
• sjukhusvistelse för expiratorisk väsande andning
• skriftligt informerat samtycke från föräldrarna

Exklusions kriterier

• Varje kronisk sjukdom (andra än allergi eller astma), t.ex. hjärtsjukdom, immunbrist eller diabetes
• varicella och exponering för varicella om inte tidigare har haft det
• Systemisk glukokortikoid 4 veckor före studien
• Allvarlig sjukdom som behöver behandling på intensivvårdsavdelningen eller syremättnad under 92 % trots extra syre och frekventa salbutamolinhalationer

Studera droger

Utredande drog

Prednisolon, första dosen 2 mg/kg, sedan 2 mg/kg/d/3 (max. 60 mg/vrk) p.o. i 3 d (5 mg tabletter, Prednisolon®, Leiras, Finland).

Jämförande läkemedel

Placebotablett som liknar prövningsläkemedlet (tablett, Leiras) kommer att ges med samma dos.

Tillförsel av läkemedlet

Tabletterna skärs i fyra bitar, som blandas till gelé eller yoghurt. Om barnet kräks kommer läkemedlet att ges igen efter 30 min. Om barnet fortfarande kräks kommer det att ges lika stor dos av metylprednisolon eller fysiologisk koksaltlösning i.v. eller i.m. (62,5 mg/ml injektion, Solomet®, Orion, Finland).

Randomisering

Randomiseringen kommer att utföras av en oberoende person som inte deltar i studien. Enligt randomiseringen kommer varje volontär att tilldelas en behandling. Individnummer 01 och framåt kommer att tilldelas.

Protokoll

Studieläkaren informerar försökspersonen och hans eller hennes vårdnadshavare om studien och ger ämnesinformation (bilaga 1). Vårdnadshavarens skriftliga informerade samtycke (bilaga 2) erhålls efter att han eller hon har bekantat sig med testproceduren. Försökspersonen kan när som helst återkalla samtycket till studien. Vårdnadshavaren kommer att bli ombedd att fylla i det modifierade ISAAC-frågeformuläret (bilaga 3). Nya patienter kommer in i studien kl. 8-10.

Studien beskrivs i studieflödesbladet (bilaga 4). Studiens läkare kommer att undersöka patienterna två gånger dagligen kl. 8-10.00 och kl. under sjukhusvistelsen (bilaga 5). Patienterna kommer att läggas in på sjukhus tills han eller hon inte väser eller har andningssvårigheter. Efter sjukhusvistelsen fyller patienterna symtomdagbok i 2 veckor (bilaga 6). Uppföljningsbesök kommer att vara 2 veckor efter inläggningen och uppföljande telefonkontakt kommer att vara 2 månader efter sjukhusvistelsen. Om patienten hade en första väsande episod kommer han eller hon att undersökas på nytt 12 månader efter studien och oscillometrisk undersökning kommer att utföras (om äldre än 24 månader).

Nasal swap virologiska studier kommer också att utföras på 60 friska kontrollbarn på polikliniken eller kirurgiska avdelningen på Åbo universitetscentralsjukhus under studieperioden.

Metoder

Nasofaryngeala swapprover för virologiska studier kommer att samlas in med 3 sterila bomullsswappar som doppas genom näsborrarna mot nässlemhinnan. Dessa prover kommer att placeras i ett separat viralt transportmediumrör för antigen-, kultur- och PCR-analys.

Virusodling (influensa A och B, adeno-, RS-, parainfluensa typ 1, 2 och 3-virus) gjordes med användning av Ohio-stammen av HeLa-celler och humana förhudsfibroplaster enligt rutinförfarande. Virala antigener (influensa A och B, adeno-, RS-, parainfluensa typ 1, 2 och 3 virus) detekterades genom tidsupplöst fluorimmunoanalys med monoklonala antikroppar (17). Omvänd transkriptions-PCR-analyser användes för detektion av korona-, rhino-, entero-, RS-, influensa A och B samt humant metapneumovirus (hMPV). Detaljerna i metoderna har beskrivits tidigare (18, 19). Virusspecifika serumantikroppstitrar (Influensa A- och B-virus, adenovirus, parainfluensa typ 1/3 och 2-virus, RSV, HHV-6 och enterovirus IgG samt för enterovirus även IgM) bestämdes genom enzymimmunanalys (EIA) med användning av antigen -belagd fast fas och pepparrotsperoxidaskonjugerad kanin-antihumant IgG (Dako, Glostrup, Danmark). Trefaldig ökning av IgG-antikroppstitrar ansågs positiv förutom fyrafaldig ökning av RSV IgG-antikroppstitrar. Enterovirus ansågs också vara positivt om virusspecifikt IgM var positivt.

Influensa A ja B , adeno , parainfluenssa typ 1 , 2 och 3 samt respiratoriskt synsytial virus (RSV) antigen och kultur, och rhino-, entero- och coronavirus PCR kommer att utföras vid institutionen för virologi, Åbo universitet, Finland . Humant metapneumovirus PCR kommer att utföras på Virologiavdelningen, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Nederländerna. RSV A och B samt influensavirus A och B PCR kommer att utföras i National Health Institute, Helsingfors, Finland. Viral och bakteriell (C. pneumoniae, M. pneumoniae, S. pneumoniae, H. influenzae och M. catarrhalis) kommer att utföras i National Health Institute, Uleåborg, Finland (17).

Exspiratorisk kväveoxid kommer att samlas upp på sängsidan med ett påsuppsamlingssystem (Siemens) och analyseras inom 72 timmar vid Institutionen för klinisk fysiologi, Åbo universitetscentralsjukhus, Åbo, Finland (20). Oscillometriska studier kommer att utföras vid pediatriska avdelningen Åbo universitetscentralsjukhus, Åbo, Finland. Nasala cytokinmätningar (IL-8 och RANTES) kommer att utföras på barnsjukhuset, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas, USA. Andra laboratorietester kommer att utföras i Centrallaboratoriet, Åbo universitetscentralsjukhus, Åbo, Finland.

Primär endpoint: Vår primära endpoint kommer att vara tiden tills den är redo för utskrivning, vilket kommer att definieras som en varaktighet av andningssymtoms poäng >3 under sjukhusvistelse. Andningssymtompoängen, som kommer att bedömas var 12:e timme under sjukhusvistelsen, kommer att bestå av graden av dyspné (0=ingen, 1=lindrig, 2=måttlig, 3=svår), typ av andning (0=normal, 1= användning av magmuskler, 2=användning av interkostala muskler, 3=nasal utvidgning), svårighetsgrad av auskultatoriska fynd vid väsande andning (0=ingen, 1=expiratorisk, 2=inspiratorisk och expiratorisk, 3=hörbar utan stetoskop) och bedömning av expiratoriskt :inspiratorisk tid (0=1:2, 1=1:1, 2=2:1, 3=3:1). En uppskattning på 6 timmar kommer att användas för den sista 12 timmarsperioden mellan sjukhusbedömningarna, dvs. den period under vilken patienten blev redo för utskrivning.

Sekundära effektmått: Syremättnad under sjukhusvistelse, väsande andning och hosta under två veckor efter utskrivning från sjukhuset (bedöms varje dag som inga, lindriga, måttliga eller svåra), återinläggning på poliklinik eller sjukhus för återkommande väsande andning under en två- månad efter utskrivning och blodets eosinofiltal vid utskrivning och två veckor senare.

Biverkningar

Alla negativa händelser som inträffar under studieperioden kommer att rapporteras på journalformuläret. Försökspersonerna kommer att uppmanas att rapportera eventuella biverkningar omedelbart efter uppkomsten. Alla biverkningar kommer att klassas på en skala från 1 till 3, där 1 = lindriga, 2 = måttliga och 3 = allvarliga. Utredaren kommer också att uppmanas att bedöma orsakssambandet av varje biverkning till behandlingen (1 = inte relaterat, 2 = möjligen relaterat och 3 = troligtvis relaterat). Om allvarliga biverkningar uppstår ska sponsorn meddelas inom 24 timmar per telefon och därefter skriftligen av utredaren. Alla allvarliga biverkningar måste rapporteras till nationella tillsynsmyndigheter inom 24 timmar efter att det inträffat.

Ändring av protokoll

Ett nytt godkännande av den etiska kommittén måste erhållas innan eventuella avvikelser från det undertecknade protokollet verkställs.

Ämnesrekrytering och information

Före rekrytering kommer vårdnadshavaren att informeras om studiens syften, karaktär och risker med hjälp av informationstexten i Ämnesinformationen (bilaga 1). Efter att försökspersonen har haft tillräckligt med tid att sätta sig in i informationstexten söker utredaren om hans skriftliga samtycke (bilaga 2). Det ursprungliga undertecknade samtyckesformuläret kommer att behållas av utredaren. Utredaren är ansvarig för att informera alla studiegruppsmedlemmar om tillräckliga detaljer om studien och de metoder som ska tillämpas.

Etiska aspekter

Denna studie följer rekommendationerna för biomedicinsk forskning som involverar människor (nuvarande revidering av Helsingforsdeklarationen från World Medical Assembly). Innan studien påbörjas kommer protokollet, ämnesinformationen och blanketten för informerat samtycke att överlämnas till och godkännas av Åbo universitetscentralsjukhus etikkommitté.

Datahantering och statistisk analys

Data kommer att samlas in i statistisk programvara och resultaten kommer att analyseras med hjälp av statistiska tester lämpliga för parallell design. All studiekorrespondens, register och dokument relaterade till genomförandet av studien och distributionen av prövningsläkemedlet (t.ex. disketter, ärendeformulär, samförståndsformulär och annan relevant information) ska bevaras av utredaren under en period av minst 15 år.

Referenser

1. Ruuskanen O, Ogra PL. Respiratoriskt synkytialt virus. Curr Probl Pediatr 1993;23:50-79.
2. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holmberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Astma och väsande andning under de första sex åren av livet. Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8.
3. Habbick BF, Pizzichini MM, Taylor B, Rennie D, Senthilselvan A, Sears MR. Prevalensen av astma, rinit och eksem bland barn i 2 kanadensiska städer: International Study of Asthma and Allergies in Childhood. CMAJ 1999;160:1824-8.
4. Hesselmar B, Aberg B, Eriksson B, Aberg N. Astma hos barn: prevalens, behandling och sensibilisering. Pediatr Allergy Immunol 2000;11:74-9.
5. McIntosh K. Bronkiolit och astma: möjliga vanliga patogenetiska vägar. J Allergy Clin Immunol 1976;57:595-604.
6. Mertsola J, Ziegler T, Ruuskanen O, Vanto T, Koivikko A, Halonen P. Återkommande väsande bronkit och virala luftvägsinfektioner. Arch Dis Child 1991;66:124-9.
7. Rakes GP, Arruda E, Ingram JM, et al. Rhinovirus och respiratoriskt syncytialvirus hos väsande barn som behöver akutvård. IgE och eosinofilanalyser. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:785-90.
8. Glezen PW, Greenberg SB, Atmar RL, Piedra PA, Couch RB. Inverkan av luftvägsvirusinfektioner på personer med kroniska underliggande tillstånd. JAMA 2000;283:499-505.
9. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Gemenskapsstudie av virusinfektioners roll vid exacerbationer av astma hos 9-11 år gamla barn. BMJ 1995;310:1225-9.
10. Storr J, Barrell E, Barry W, Lenney W, Hatcher G. Effekt av en enda oral dos av prednisolonee vid akut barndomsastma. Lancet 1987; 1:879-82.
11. Roosevelt G, Sheehan K, Grupp Phelan J, Tanz RR, Listernick R. Dexametason vid bronkiolit: en randomiserad kontrollerad studie. Lancet 1996;348:292-5.
12. Wang EEL, Law BJ, Boucher FD, et al. Pediatriska utredares samarbetsnätverk om infektioner i Kanada (PICNIC) studie av intagnings- och hanteringsvariationer hos patienter inlagda på sjukhus med luftvägssyncytial viral nedre luftvägsinfektion. J Pediatr 1996;129:390-5.
13. Ruohola A, Heikkinen T, Waris M, Puhakka T, Ruuskanen O. Intranasal flutikasonpropionat förhindrar inte akut otitis media vid viral övre luftvägsinfektion hos barn. J Allergy Clin Immunol 2000;106:467-71.
14. Gustafson LM, Proud D, Hendley JO, Hayden FG, Gwaltney JM Jr. Oral prednisonterapi vid experimentella rhinovirusinfektioner. J Allergy Clin Immunol 1996;97:1009-14.
15. Puhakka T, Mäkelä MJ, Malmström K, et al. Förkylning: effekter av intranasal flutikasonpropionatbehandling. J Allergy Clin Immunol 1998;101:726-31.
16. De Boeck K, Van der Aa N, Van Lierde S, Corbeel L, Eeckels R. Respiratory syncytial virus bronchiolitis: a double-blind dexametason efficacy study. J Pediatr 1997;131:919-21.
17. Mäkelä MJ, Puhakka T, Ruuskanen O, Leinonen M, Saikku P, Kimpimäki M, et al. Virus och bakterier i förkylningens etiologi. J Clin Microbiol 1998; 36: 539 42.
18. Halonen P, Rocha E, Hierholzer J, Holloway B, Hyypiä T, Hurskainen P, Pallansch M. Detektion av enterovirus och rhinovirus i kliniska prover genom PCR och vätskefashybridisering. J Clin Microbiology 1995;33:648-53.
19. van den Hoogen BG, de Jong JC, Groen J, Kuiken T, de Groot R, Fouchier RA, Osterhaus AD. Ett nyupptäckt humant pneumovirus isolerat från små barn med luftvägssjukdom. Nat Med 2001;7:719-24.
20. American Thoracic Society. Rekommendationer för standardiserade procedurer för online- och offlinemätning av utandad kväveoxid i nedre luftvägarna och kväveoxid i näsan hos vuxna och barn - 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 2104-17.