Zapobieganie ESRD w jawnej nefropatii cukrzycy typu 2 (VALID)

Wstęp Nefropatia w cukrzycy typu 2 jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Obecnie ponad 50% pacjentów poddawanych terapii nerkozastępczej w USA to diabetycy. Roczna częstość występowania cukrzycy przechodzącej w ESRD oraz odsetek pacjentów z cukrzycą w fazie ESRD stopniowo wzrasta ze względu na stopniowo rosnącą częstość występowania cukrzycy typu 2 na całym świecie.

W dwóch dużych, międzynarodowych badaniach dotyczących jawnej nefropatii w cukrzycy typu 2 wykazano, że przerwanie układu renina-angiotensyna (RAS) za pomocą blokerów receptora angiotensyny II (ARB) zmniejsza częstość występowania ESRD o około 30%, ale nie ma znaczącego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Na podstawie tych ustaleń terapia ARB stała się standardem leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią. Jednak pomimo leczenia ARB około 7% pacjentów nadal rozwija się do ESRD, a 7% nadal umiera każdego roku.

Brakuje randomizowanych badań na dużą skalę oceniających nefro- i kardioprotekcyjne działanie hamowania RAS za pomocą inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w jawnej nefropatii w cukrzycy typu 2. Jednak badania u pacjentów z nefropatią cukrzycową typu 1 wykazały, że terapia inhibitorem ACE może zmniejszyć progresję do ESRD o 40% i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych o około 50%. Podobne badania dotyczące przewlekłych nefropatii niecukrzycowych. konsekwentnie stwierdzili 40-50% zmniejszenie ryzyka progresji do ESRD przy stosowaniu inhibitorów ACE w porównaniu z terapią bez inhibitorów RAS. Co więcej, metaanaliza badań obejmująca chorych na cukrzycę typu 2 z różnym stopniem zajęcia nerek wykazała, że ​​inhibitory ACE i ARB mają podobny efekt nefroprotekcyjny, ale tylko inhibitory ACE istotnie zmniejszają śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Niedawne badanie dotyczące nefropatii niecukrzycowych wykazało, że połączone hamowanie RAS z ARB i inhibitorami ACE zmniejsza progresję do ESRD o 50% w porównaniu z samym hamowaniem ARB lub ACE. Dowody, że terapia skojarzona skuteczniej niż sama terapia inhibitorami ACE lub ARB zmniejszają albuminurię lub białkomocz u pacjentów z cukrzycą typu 2, sugerują, że podobny efekt nefroprotekcyjny można uzyskać również w przypadku jawnej nefropatii w cukrzycy typu 2. Rzeczywiście, krótkoterminowe zmniejszenie białkomoczu jest silnym predyktorem wolniejszego postępu choroby nerek i zmniejszonej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w dłuższej perspektywie.

Randomizowane badanie mające na celu wykrycie zmniejszonej częstości występowania ESRD lub śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych przy połączonym hamowaniu ARB i ACE w porównaniu z hamowaniem ACE lub samym ARB wymagałoby kilku tysięcy pacjentów. Jednak zidentyfikowanie pacjentów wysokiego ryzyka, którzy mogą odnieść największe korzyści z terapii nefro- i kardioprotekcyjnej, pozwoliłoby zaprojektować badanie o odpowiedniej mocy z udziałem znacznie mniejszej liczby pacjentów. Wykorzystując analizę drzewa decyzyjnego Bayesa, zidentyfikowaliśmy wśród pacjentów włączonych do badania RENAAL podgrupę pacjentów wysokiego ryzyka z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym co najmniej 1,8 mg/dl i stosunkiem albuminy do kreatyniny w porannym moczu >1000 mg/g więcej. Warto zauważyć, że w ciągu 3,5 roku obserwacji u 70% pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nastąpiła progresja do ESRD pomimo terapii ARB. Tym samym częstość występowania ESRD była trzykrotnie wyższa u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (20%) niż w całej badanej grupie (6,8%). Pacjenci wysokiego ryzyka z tymi cechami klinicznymi są zatem idealnym celem randomizowanych badań klinicznych mających na celu ocenę wpływu nowych terapii nefro- i prawdopodobnie kardioprotekcyjnych w jawnej nefropatii cukrzycy typu 2.

Warto więc zbadać, czy podwójna, a nie jednolekowa blokada RAS zmniejsza potrzebę leczenia nerkozastępczego u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2 oraz czy inhibitory ACE z ARB mają podobny, a nawet lepszy korzystny efekt w tej typologii pacjentów. Może to mieć znaczenie kliniczne w następujących kategoriach: 1. Oczekuje się, że skuteczna profilaktyka ESRD u osób z cukrzycą typu 2 przełoży się na znaczne obniżenie kosztów terapii nerkozastępczej poprzez przewlekłą dializę lub przeszczep nerki; 2. Lepsze zdefiniowanie profilu koszt/skuteczność różnych badanych terapii może pomóc w optymalizacji alokacji dostępnych zasobów w celu osiągnięcia skuteczniejszej profilaktyki przy niższych kosztach. 3. Zdefiniowanie indywidualnych profili ryzyka może pozwolić na identyfikację osób o podwyższonym ryzyku, które mogą odnieść największe korzyści ze zintensyfikowanego leczenia, co powinno przełożyć się na dalszą optymalizację wykorzystania dostępnych zasobów na poziomie populacji. Ponadto, oprócz sprawdzenia, czy podwójna blokada RAS przez skojarzone leczenie inhibitorem ACE i ARB skuteczniej niż blokada RAS pojedynczym lekiem może zapobiegać progresji do ESRD, niniejsze badanie będzie oferować możliwość porównania działania ochronnego na nerki równoważnych dawek inhibitorów ACE lub ARB .

Cele Podstawowe Ocena, czy przy porównywalnej kontroli ciśnienia krwi podwójna blokada RAS z terapią skojarzoną z zastosowaniem zmniejszonych o połowę dawek benazeprilu (10 mg/dobę) i walsartanu (160 mg/dobę) skuteczniej zmniejsza częstość występowania ESRD niż blokada RAS pojedynczą pełnych dawek walsartanu (320 mg/dobę) w monoterapii u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią.

Wtórny

• Ocena, czy przy porównywalnej kontroli ciśnienia krwi podwójna blokada RAS z terapią skojarzoną z zastosowaniem zmniejszonych o połowę dawek benazeprilu (10 mg/dobę) i walsartanu (160 mg/dobę) skuteczniej zmniejsza częstość występowania ESRD niż blokada RAS pojedynczą lekową o pełne dawki benazeprilu (20 mg/dobę) podawanego w monoterapii pacjentom wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią.
• Ocena, czy przy porównywalnej kontroli ciśnienia krwi efekty terapii benazeprilem i walsartanem są podobne lub czy alternatywnie jedno z dwóch zabiegów zapewnia lepszy efekt ochronny przed progresją do ESRD w powyższej badanej populacji.
• Aby ocenić wpływ trzech badanych terapii na częstość występowania śmiertelnych i niezakończonych zgonem zdarzeń sercowo-naczyniowych, podwojenie wyjściowego poziomu kreatyniny w surowicy, spadek GFR i białkomocz,
• Ocena zależności, w grupie badanej jako całości i w obrębie każdej grupy terapeutycznej, między zmiennymi wyniku nerkowego (ESRD, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, spadek GFR, białkomocz) a śmiertelnymi i niezakończonymi zgonem zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, między osiągniętym ciśnieniem krwi lub wyrównaniem metabolicznym a nerkowymi i/lub sercowo-naczyniowymi zmiennymi końcowymi oraz między osiągniętym zmniejszeniem białkomoczu lub resztkowym białkomoczem a zmiennymi końcowymi nerkowymi i/lub sercowo-naczyniowymi.

Projekt Będzie to wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, otwarte badanie z zaślepionym punktem końcowym (SONDA) obejmujące 3-letnie leczenie zmniejszonymi o połowę dawkami benazeprilu (10 mg/dobę) i walsartanu (160 mg/dobę) podawanych w skojarzeniu lub pełne dawki benazeprilu (20 mg/d) lub walsartanu (320 mg/d) w monoterapii u 102 wyrażających zgodę pacjentów >40 r.ż. z cukrzycą typu 2 (kryteria WHO), stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/dl i <3,5 mg/dl, punktowy stosunek albumin do kreatyniny w moczu porannym >1000mg/g u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorem ACE i ARB oraz >500mg/g u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem ACE lub ARB i bez specyficznych przeciwwskazań do stosowania badanych leków. Pierwszorzędową zmienną skuteczności będzie ESRD, a głównym porównaniem będzie między grupami benazepril plus walsartan i sam walsartan. Analiza będzie miała 80% moc wykrywania (p=0,05, test dwustronny) 50% różnicy w częstości występowania ESRD.