预防 2 型糖尿病显性肾病的 ESRD (VALID)

简介 2 型糖尿病肾病是终末期肾病 (ESRD) 的主要原因。 目前，在美国接受肾脏替代治疗的患者中超过 50% 是糖尿病患者。 由于全球 2 型糖尿病的患病率逐渐增加，糖尿病患者进展为 ESRD 的年发病率和 ESRD 糖尿病患者的比例正在逐渐增加。

两项针对 2 型糖尿病显性肾病的大型跨国试验发现，使用血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB) 中断肾素血管紧张素系统 (RAS) 可将 ESRD 的发生率降低约 30%，但对心血管死亡率没有明显影响。 基于这些发现，ARB治疗已成为2型糖尿病和肾病患者的标准治疗。 然而，尽管接受了 ARB 治疗，但仍有约 7% 的患者继续进展为 ESRD，并且每年仍有 7% 的患者继续死亡。

缺少评估血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂 RAS 抑制对 2 型糖尿病显性肾病的肾和心脏保护作用的大规模随机试验。 然而，对 1 型糖尿病肾病患者的研究表明，ACE 抑制剂治疗可使 ESRD 进展降低 40%，心血管死亡率降低约 50%。 非糖尿病慢性肾病的类似研究。 一致发现，与非 RAS 抑制剂治疗相比，ACE 抑制剂进展为 ESRD 的风险降低了 40-50%。 此外，对包括不同程度肾脏受累的 2 型糖尿病患者的研究的荟萃分析表明，ACE 抑制剂和 ARB 具有相似的肾脏保护作用，但只有 ACE 抑制剂可显着降低心血管死亡率。

最近一项针对非糖尿病肾病的试验发现，与单独使用 ARB 或 ACE 抑制剂相比，联合 RAS 抑制剂与 ARB 和 ACE 抑制剂可将进展至 ESRD 的速度降低 50%。 联合治疗比单独使用 ACEI 或 ARB 治疗更有效地减少 2 型糖尿病患者的白蛋白尿或蛋白尿的证据表明，在 2 型糖尿病的明显肾病中也可以实现类似的肾脏保护作用。 事实上，短期蛋白尿减少是肾病进展缓慢和长期心血管死亡率降低的有力预测指标。

与单独使用 ACE 抑制剂或 ARB 相比，一项旨在检测联合 ARB 和 ACE 抑制剂降低 ESRD 发生率或心血管死亡率的随机试验将需要数千名患者。 然而，确定可能从肾病和心脏保护疗法中获益最多的高危患者将允许设计一个具有足够效力且患者人数明显减少的试验。 通过使用贝叶斯决策树分析，我们在 RENAAL 研究的患者中确定了基线血清肌酐为 1.8 mg/dl 或更高且晨尿白蛋白与肌酐比 >1000mg/g 或更多的。 值得注意的是，在超过 3.5 年的随访中，70% 的高危患者尽管接受了 ARB 治疗，但仍进展为 ESRD。 因此，高风险患者 (20%) 的 ESRD 发生率是整个研究组 (6.8%) 的三倍。 因此，具有这些临床特征的高危患者是随机临床试验的理想目标，旨在评估新型肾保护和可能的心脏保护治疗对 2 型糖尿病显性肾病的影响。

因此，双重而不是单一药物 RAS 阻断是否减少了 2 型糖尿病高危患者对肾脏替代治疗的需求，以及 ACE 抑制剂与 ARB 是否在这种类型的患者中产生相似甚至更好的有益效果值得研究。 这在以下方面可能具有临床意义： 1. 有效预防 2 型糖尿病患者的 ESRD 有望显着降低通过慢性透析或肾移植进行肾脏替代治疗的成本； 2. 更好地定义不同研究治疗的成本/效果概况可能有助于优化可用资源的分配，从而以更低的成本实现更有效的预防。 3. 个体风险概况的定义可能允许识别风险增加的受试者，这些受试者可能从强化治疗中获益最多，这应转化为在人口水平上进一步优化可用资源的使用。 此外，除了验证联合使用 ACE 抑制剂和 ARB 治疗的双重 RAS 阻断是否比单一药物 RAS 阻断更有效地可以防止进展为 ESRD，本研究将提供机会比较等效剂量的 ACE 抑制剂或 ARB 的肾脏保护作用.

主要目的 评估在可比较的血压控制下，双重 RAS 阻断与减半剂量的苯那普利（10 毫克/天）和缬沙坦（160 毫克/天）联合治疗是否比单一药物 RAS 阻断更有效地降低 ESRD 的发生率在患有 2 型糖尿病和明显肾病的高危患者中单独给予全剂量缬沙坦（320 毫克/天）。

中学

• 评估在可比较的血压控制下，双重 RAS 阻断与减半剂量的苯那普利（10 mg/天）和缬沙坦（160 mg/天）联合治疗是否比全剂量单一药物 RAS 阻断更有效地降低 ESRD 的发生率2 型糖尿病和明显肾病的高危患者单独服用贝那普利（20 毫克/天）。
• 为了评估在可比较的血压控制下，贝那普利和缬沙坦治疗的效果是否相似，或者两种治疗中的一种是否对上述研究人群进展为 ESRD 提供更好的保护作用。
• 评估三种研究治疗对致死性和非致死性心血管事件、基线血清肌酐加倍、GFR 下降和蛋白尿发生率的影响，
• 评估整个研究组和每个治疗组内肾脏结局变量（终末期肾病、血清肌酐加倍、GFR 下降、蛋白尿）与致死性和非致死性心血管事件、达到的血压或代谢控制之间的关系和/或心血管结果变量，以及实现的蛋白尿减少或残留的后续蛋白尿与肾脏和/或心血管结果变量之间。

设计 这将是一项为期 3 年的多中心、前瞻性、随机化、开放标签、盲法终点 (PROBE) 试验，联合给予减半剂量的苯那普利（10 毫克/天）和缬沙坦（160 毫克/天），或在 102 名年龄 >40 岁、患有 2 型糖尿病（WHO 标准）、血清肌酐 >1.8 mg/dl 且 < 3.5 mg/dl，对于既往未接受过 ACE 抑制剂和 ARB 治疗的患者，晨尿白蛋白与肌酐的比值>1000mg/g，对于既往接受过 ACE 抑制剂或 ARB 治疗且无研究药物特定禁忌症的患者，>500mg/g。 主要疗效变量将是 ESRD，主要比较将在贝那普利加缬沙坦组和单独缬沙坦组之间进行。 分析将具有 80% 的检测能力 (p=0.05, 双侧测试）ESRD 发生率有 50% 的差异。