Профилактика терминальной почечной недостаточности при явной нефропатии диабета 2 типа (VALID)

Введение Нефропатия при диабете 2 типа является ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН). В настоящее время более 50% пациентов, получающих заместительную почечную терапию в США, являются диабетиками. Ежегодная заболеваемость диабетом, прогрессирующим до терминальной стадии почечной недостаточности, и доля пациентов с терминальной почечной недостаточностью, страдающих диабетом, постепенно увеличивается из-за постепенного увеличения распространенности диабета 2 типа во всем мире.

В двух крупных многонациональных исследованиях явной нефропатии при диабете 2 типа было обнаружено, что прерывание ренин-ангиотензиновой системы (РАС) блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) снижает частоту ТХПН примерно на 30%, но не оказывает заметного влияния на сердечно-сосудистую смертность. На основании этих результатов БРА-терапия стала стандартным методом лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией. Однако, несмотря на лечение БРА, около 7% пациентов продолжают прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности, а 7% продолжают умирать каждый год.

Крупномасштабные рандомизированные исследования, оценивающие нефро- и кардиозащитные эффекты ингибирования РАС ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) при явной нефропатии диабета 2 типа, отсутствуют. Однако исследования у пациентов с диабетической нефропатией 1 типа показали, что терапия ингибиторами АПФ может снизить прогрессирование до терминальной стадии почечной недостаточности на 40% и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 50%. Аналогичные исследования при недиабетических хронических нефропатиях. постоянно обнаруживали 40-50% снижение риска прогрессирования терминальной почечной недостаточности при применении ингибиторов АПФ по сравнению с терапией без ингибиторов РАС. Более того, метаанализ исследований, включавших пациентов с СД 2 типа с различной степенью поражения почек, показал, что ингибиторы АПФ и БРА оказывали сходное ренопротекторное действие, но только ингибиторы АПФ значительно снижали сердечно-сосудистую смертность.

Недавнее исследование недиабетических нефропатий показало, что комбинированное ингибирование РАС с БРА и ингибиторами АПФ снижает прогрессирование до ТХПН на 50% по сравнению с ингибированием только БРА или АПФ. Доказательства того, что комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия ингибиторами АПФ или БРА, снижает альбуминурию или протеинурию у пациентов с диабетом 2 типа, позволяют предположить, что аналогичный ренопротекторный эффект может быть достигнут и при явной нефропатии диабета 2 типа. Действительно, кратковременное снижение протеинурии является сильным предиктором более медленного прогрессирования почечной недостаточности и снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в долгосрочной перспективе.

Рандомизированное исследование, способное выявить снижение частоты терминальной почечной недостаточности или смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при комбинированном применении БРА и ингибитора АПФ по сравнению с ингибитором АПФ или только БРА, потребовало бы участия нескольких тысяч пациентов. Тем не менее, выявление пациентов с высоким риском, которые могут получить наибольшую пользу от нефро- и кардиозащитной терапии, позволит разработать исследование с адекватной мощностью и значительно меньшим числом пациентов. С помощью анализа байесовского дерева решений мы определили среди пациентов, включенных в исследование RENAAL, подгруппу пациентов с высоким риском с исходным уровнем креатинина в сыворотке 1,8 мг/дл или более и соотношением альбумина в утренней моче к креатинину >1000 мг/г или более. Следует отметить, что в течение 3,5 лет наблюдения у 70% этих пациентов из группы высокого риска развилась терминальная почечная недостаточность, несмотря на терапию БРА. Таким образом, частота ХПН у пациентов группы высокого риска (20%) была в 3 раза выше, чем во всей исследуемой группе (6,8%). Таким образом, пациенты высокого риска с такими клиническими характеристиками являются идеальной мишенью для рандомизированных клинических исследований, направленных на оценку эффекта новых нефро- и, возможно, кардиопротекторных методов лечения при явной нефропатии диабета 2 типа.

Таким образом, стоит изучить вопрос о том, снижает ли двойная блокада РАС, а не только один препарат, потребность в заместительной почечной терапии у пациентов с высоким риском диабета 2 типа, и вызывают ли ингибиторы АПФ с БРА аналогичный или даже превосходящий положительный эффект у этой типологии пациентов. Это может иметь клиническое значение в следующих терминах: 1. Ожидается, что эффективная профилактика терминальной почечной недостаточности у людей с диабетом 2 типа приведет к значительному снижению затрат на заместительную почечную терапию с помощью хронического диализа или трансплантации почки; 2. Лучшее определение профиля затрат/эффективности различных исследуемых методов лечения может помочь оптимизировать распределение доступных ресурсов для достижения более эффективной профилактики при меньших затратах. 3. Определение профилей индивидуального риска может позволить выявить субъектов с повышенным риском, которые могут получить наибольшую пользу от интенсивного лечения, что должно привести к дальнейшей оптимизации использования доступных ресурсов на уровне популяции. Кроме того, в дополнение к проверке того, может ли двойная блокада РАС с помощью комбинированного лечения ингибиторами АПФ и БРА более эффективно, чем блокада РАС одним препаратом, предотвращать прогрессирование терминальной почечной недостаточности, настоящее исследование предоставит возможность сравнить ренопротекторные эффекты эквивалентных доз ингибиторов АПФ или БРА. .

Цели Основная. Оценить, снижает ли при сопоставимом контроле артериального давления двойная блокада РАС с комбинированной терапией с половинными дозами беназеприла (10 мг/сут) и валсартана (160 мг/сут) частоту ХПН более эффективно, чем блокада РАС одним препаратом на полные дозы валсартана (320 мг/день) в монотерапии у пациентов из группы высокого риска с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией.

Среднее

• Оценить, снижает ли при сопоставимом контроле артериального давления двойная блокада РАС в сочетании с половинными дозами беназеприла (10 мг/сут) и валсартана (160 мг/сут) частоту ХПН более эффективно, чем однокомпонентная блокада РАС полными дозами. беназеприла (20 мг/день), назначаемого отдельно пациентам с высоким риском диабета 2 типа и выраженной нефропатией.
• Оценить, являются ли при сопоставимом контроле артериального давления эффекты терапии беназеприлом и валсартаном схожими, или, наоборот, один из двух видов лечения обеспечивает превосходный защитный эффект против прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности в вышеуказанной исследуемой популяции.
• Чтобы оценить влияние трех исследуемых препаратов на частоту фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, удвоение исходного уровня креатинина в сыворотке, снижение СКФ и протеинурию,
• Оценить взаимосвязь в исследуемой группе в целом и внутри каждой лечебной группы между переменными почечного исхода (ХПН, удвоение креатинина сыворотки, снижение СКФ, протеинурия) и фатальными и нефатальными сердечно-сосудистыми событиями, между достигнутым артериальным давлением или метаболическим контролем и почечных и/или сердечно-сосудистых исходов, а также между достигнутым снижением протеинурии или остаточной последующей протеинурией и почечными и/или сердечно-сосудистыми исходами.

Дизайн Это будет многоцентровое, проспективное, рандомизированное, открытое исследование со слепой конечной точкой (PROBE) трехлетнего лечения половинными дозами беназеприла (10 мг/день) и валсартана (160 мг/день), назначаемых в комбинации, или полные дозы как беназеприла (20 мг/день), так и валсартана (320 мг/день), назначаемые отдельно 102 добровольным пациентам старше 40 лет с диабетом 2 типа (критерии ВОЗ), креатинин сыворотки >1,8 мг/дл и <3,5 мг/дл, отношение альбумина утренней мочи к креатинину >1000 мг/г для пациентов, ранее не получавших ингибиторы АПФ и БРА, и >500 мг/г для пациентов, ранее получавших ингибиторы АПФ или БРА и не имеющих конкретных противопоказаний к исследуемым препаратам. Первичной переменной эффективности будет терминальная почечная недостаточность, и основное сравнение будет проводиться между группами, получавшими беназеприл плюс валсартан, и группами, получавшими только валсартан. Анализ будет иметь мощность обнаружения 80% (p = 0,05, двухсторонний тест) 50% разница в частоте ESRD.