Forebyggelse af ESRD i åbenlys nefropati af type 2-diabetes (VALID)

Introduktion Nefropati af type 2-diabetes er den førende årsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). I øjeblikket er mere end 50 % af patienterne i nyreudskiftningsterapi i USA diabetikere. Den årlige forekomst af diabetikere, der udvikler sig til ESRD, og ​​andelen af ​​ESRD-patienter med diabetes stiger gradvist på grund af den gradvist stigende forekomst af type 2-diabetes på verdensplan.

To store, multinationale forsøg med åbenlys nefropati af type 2-diabetes viste, at afbrydelse af renin-angiotensin-systemet (RAS) med angiotensin II-receptorblokkere (ARB'er) reducerer forekomsten af ​​ESRD med omkring 30%, men har ingen nævneværdig effekt på kardiovaskulær dødelighed. På baggrund af disse resultater er ARB-behandling blevet standardbehandling af patienter med type 2-diabetes og nefropati. På trods af ARB-behandling fortsætter omkring 7% af patienterne med at udvikle sig til ESRD, og ​​7% fortsætter med at dø hvert år.

Storskala randomiserede forsøg, der evaluerer de nefro- og kardiobeskyttende virkninger af RAS-hæmning med angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere ved åbenlys nefropati af type 2-diabetes mangler. Undersøgelser af patienter med type 1 diabetisk nefropati viste imidlertid, at ACE-hæmmerbehandling kan reducere progression til ESRD med 40 % og kardiovaskulær dødelighed med omkring 50 %. Lignende undersøgelser i ikke-diabetiske kroniske nefropatier. fandt konsekvent en 40-50 % reduktion i risikoen for progression til ESRD med ACE-hæmmere sammenlignet med non-RAS-hæmmerbehandling. Desuden viste en meta-analyse af undersøgelser med type 2-diabetespatienter med forskellig grad af nyrepåvirkning, at ACE-hæmmere og ARB'er havde en lignende genbeskyttende effekt, men kun ACE-hæmmere reducerede den kardiovaskulære dødelighed signifikant.

Et nyligt forsøg med ikke-diabetiske nefropatier viste, at kombineret RAS-hæmning med ARB'er og ACE-hæmmere reducerer progressionen til ESRD med 50 % sammenlignet med ARB- eller ACE-hæmning alene. Beviser for, at kombineret behandling mere effektivt end ACE-hæmmer eller ARB-terapi alene reducerer albuminuri eller proteinuri hos patienter med type 2-diabetes, tyder på, at en lignende genbeskyttende effekt også kunne opnås ved åbenlys nefropati af type 2-diabetes. Faktisk er kortsigtet proteinuri-reduktion en stærk forudsigelse for langsommere progression af nyresygdom og reduceret kardiovaskulær dødelighed på lang sigt.

Et randomiseret forsøg, der kan påvise en reduceret forekomst af ESRD eller kardiovaskulær dødelighed med kombineret ARB- og ACE-hæmning sammenlignet med ACE-hæmning eller ARB alene, ville kræve flere tusinde patienter. Men at identificere højrisikopatienter, som kan have mest gavn af nefro- og kardiobeskyttende terapi, vil gøre det muligt at designe et tilstrækkeligt drevet forsøg med bemærkelsesværdigt færre patienter. Ved at bruge en Bayesiansk beslutningstræ-analyse identificerede vi blandt patienter inkluderet i RENAAL-studiet en undergruppe af højrisikopatienter med en baseline serum-kreatinin på 1,8 mg/dl eller mere og spot-morgenurin albumin til kreatinin ratio >1000mg/g eller mere. Det skal bemærkes, at over 3,5 års opfølgning udviklede 70 % af disse højrisikopatienter til ESRD trods ARB-behandling. Således var forekomsten af ​​ESRD tre gange højere hos højrisikopatienter (20 %) end i hele undersøgelsesgruppen (6,8 %). Højrisikopatienter med disse kliniske karakteristika er derfor det ideelle mål for randomiserede kliniske forsøg med det formål at evaluere effekten af ​​nye nefro- og muligvis kardiobeskyttende behandlinger ved åbenlys nefropati af type 2-diabetes.

Hvorvidt dobbelt mere end enkelt lægemiddel RAS-blokade reducerer behovet for nyreerstatningsterapi hos højrisikopatienter med type 2-diabetes, og om ACE-hæmmere forskyder med ARB'er en lignende eller endda overlegen gavnlig effekt i denne typologi af patienter, er værd at undersøge. Dette kunne være af klinisk relevans i disse termer: 1. Effektiv forebyggelse af ESRD hos personer med type 2-diabetes forventes at udmønte sig i en bemærkelsesværdig reduktion i omkostningerne til nyreerstatningsterapi ved kronisk dialyse eller nyretransplantation; 2. En bedre definition af omkostnings-/effektivitetsprofilen for forskellige undersøgelsesbehandlinger kan hjælpe med at optimere allokeringen af ​​tilgængelige ressourcer for at opnå mere effektiv forebyggelse til lavere omkostninger. 3. Definitionen af ​​individuelle risikoprofiler kan gøre det muligt at identificere forsøgspersoner med øget risiko, som kan have størst gavn af intensiveret behandling, hvilket bør udmønte sig i en yderligere optimering af brugen af ​​tilgængelige ressourcer på befolkningsniveau. Ud over at verificere om dobbelt RAS-blokade ved kombineret ACE-hæmmer og ARB-behandling mere effektivt end enkelt-lægemiddel-RAS-blokade kan forhindre progression til ESRD, vil denne undersøgelse give mulighed for at sammenligne de genbeskyttende virkninger af ækvivalente doser af ACE-hæmmere eller ARB'er .

Primære formål At evaluere, om ved sammenlignelig blodtrykskontrol, dobbelt RAS-blokade med kombineret behandling med halverede doser af benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) reducerer forekomsten af ​​ESRD mere effektivt end enkeltlægemiddel-RAS-blokade ved at fulde doser valsartan (320 mg/dag) givet alene til højrisikopatienter med type 2-diabetes og åbenlys nefropati.

Sekundær

• For at vurdere, om dobbelt RAS-blokade med kombineret terapi med halverede doser af benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) ved sammenlignelig blodtrykskontrol reducerer forekomsten af ​​ESRD mere effektivt end enkelt lægemiddel-RAS-blokade med fulde doser af benazepril (20 mg/dag) givet alene til højrisikopatienter med type 2-diabetes og åbenlys nefropati.
• For at vurdere, om virkningerne af benazepril- og valsartanbehandling ved sammenlignelig blodtrykskontrol er ens, eller om alternativt en af ​​de to behandlinger tilbyder en overlegen beskyttende effekt mod progression til ESRD i ovennævnte undersøgelsespopulation.
• For at evaluere virkningerne af de tre undersøgelsesbehandlinger på forekomsten af ​​fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser, fordobling af baseline serumkreatinin, GFR-fald og proteinuri,
• At vurdere sammenhængen, i undersøgelsesgruppen som helhed og inden for hver behandlingsgruppe, mellem nyreudfaldsvariabler (ESRD, fordobling af serumkreatinin, GFR-fald, proteinuri) og fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hændelser mellem opnået blodtryk eller metabolisk kontrol og nyre- og/eller kardiovaskulære udfaldsvariable og mellem opnået proteinuri-reduktion eller resterende opfølgende proteinuri og nyre- og/eller kardiovaskulære udfaldsvariable.

Design Dette vil være et multicenter, prospektivt, randomiseret, åbent, blindt endepunkt (PROBE) forsøg med 3-årig behandling med halverede doser af benazepril (10 mg/dag) og valsartan (160 mg/dag) givet i kombination, eller fulde doser af både benazepril (20 mg/dag) eller valsartan (320 mg/dag) givet alene til 102 samtykkende patienter >40 år gamle, med type 2-diabetes (WHO-kriterier), serumkreatinin >1,8 mg/dl og < 3,5 mg/dl, pletmorgenurin-albumin til kreatinin-forhold >1000mg/g for patienter uden tidligere ACE-hæmmer og ARB-behandling og >500mg/g for patienter med tidligere ACE-hæmmer- eller ARB-behandling og ingen specifikke kontraindikationer for undersøgelseslægemidlerne. Den primære effektvariabel vil være ESRD, og ​​den primære sammenligning vil være mellem grupperne benazepril plus valsartan og valsartan alene. Analysen vil have en effekt på 80 % til at detektere (p=0,05, tosidet test) en 50 % forskel i ESRD-incidens.