Prevenção da doença renal terminal na nefropatia manifesta do diabetes tipo 2 (VALID)

Introdução A nefropatia do diabetes tipo 2 é a principal causa de doença renal terminal (DRCT). Atualmente, mais de 50% dos pacientes em terapia renal substitutiva nos EUA são diabéticos. A incidência anual de diabéticos que progridem para ESRD e a proporção de pacientes com ESRD com diabetes está aumentando progressivamente devido ao aumento progressivo da prevalência de diabetes tipo 2 em todo o mundo.

Dois grandes estudos multinacionais em nefropatia manifesta de diabetes tipo 2 descobriram que a interrupção do sistema renina angiotensina (RAS) com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRAs) reduz a incidência de ESRD em cerca de 30%, mas não tem efeitos apreciáveis ​​na mortalidade cardiovascular. Com base nesses achados, a terapia ARB tornou-se o tratamento padrão de pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia. No entanto, apesar do tratamento ARB, cerca de 7% dos pacientes continuam a progredir para ESRD e 7% continuam a morrer a cada ano.

Ensaios randomizados em larga escala avaliando os efeitos nefro e cardioprotetores da inibição do SRA com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) na nefropatia manifesta do diabetes tipo 2 estão faltando. No entanto, estudos em pacientes com nefropatia diabética tipo 1 mostraram que a terapia com inibidores da ECA pode diminuir a progressão para ESRD em 40% e a mortalidade cardiovascular em cerca de 50%. Estudos semelhantes em nefropatias crônicas não diabéticas. consistentemente encontraram uma redução de 40-50% no risco de progressão para doença renal terminal com inibidores da ECA em comparação com a terapia com inibidores não RAS. Além disso, uma meta-análise de estudos incluindo pacientes diabéticos tipo 2 com diferentes graus de envolvimento renal mostrou que os inibidores da ECA e os BRAs tiveram um efeito renoprotetor semelhante, mas apenas os inibidores da ECA diminuíram significativamente a mortalidade cardiovascular.

Um estudo recente em nefropatias não diabéticas descobriu que a inibição combinada de RAS com BRAs e inibidores da ECA diminui a progressão para ESRD em 50% em comparação com BRA ou inibição da ECA isoladamente. A evidência de que a terapia combinada de forma mais eficaz do que o inibidor da ECA ou a terapia ARB sozinha reduz a albuminúria ou proteinúria em pacientes com diabetes tipo 2, sugere que um efeito renoprotetor semelhante também pode ser alcançado na nefropatia manifesta do diabetes tipo 2. De fato, a redução da proteinúria a curto prazo é um forte preditor de progressão mais lenta da doença renal e redução da mortalidade cardiovascular a longo prazo.

Um estudo randomizado com poder para detectar uma incidência reduzida de ESRD ou mortalidade cardiovascular com ARB combinado e inibição da ECA em comparação com a inibição da ECA ou ARB sozinho exigiria vários milhares de pacientes. No entanto, a identificação de pacientes de alto risco que podem se beneficiar ao máximo da terapia nefro e cardioprotetora permitiria projetar um estudo com poder adequado com notavelmente menos pacientes. Usando uma análise de árvore de decisão bayesiana, identificamos, entre os pacientes incluídos no estudo RENAAL, um subgrupo de pacientes de alto risco com uma creatinina sérica basal de 1,8 mg/dl ou mais e relação entre albumina e creatinina na urina matinal >1000mg/g ou mais. Digno de nota, ao longo de 3,5 anos de acompanhamento, 70% desses pacientes de alto risco progrediram para ESRD apesar da terapia ARB. Assim, a incidência de ESRD foi três vezes maior em pacientes de alto risco (20%) do que em todo o grupo de estudo (6,8%). Pacientes de alto risco com essas características clínicas são, portanto, o alvo ideal para ensaios clínicos randomizados destinados a avaliar o efeito de novos tratamentos nefro e, possivelmente, cardioprotetores na nefropatia manifesta do diabetes tipo 2.

Assim, vale a pena investigar se o bloqueio duplo ou único do SRA reduz a necessidade de terapia renal substitutiva em pacientes de alto risco com diabetes tipo 2 e se os inibidores da ECA cortam com os BRAs um efeito benéfico semelhante ou até superior nessa tipologia de pacientes. Isto pode ter relevância clínica nos seguintes termos: 1. Prevê-se que a prevenção eficaz da doença renal terminal em pessoas com diabetes tipo 2 se traduza numa notável redução dos custos da terapêutica renal substitutiva por diálise crónica ou transplante renal; 2. Uma melhor definição do perfil de custo/efetividade dos diferentes tratamentos em estudo pode ajudar a otimizar a alocação dos recursos disponíveis para alcançar uma prevenção mais eficaz com custos menores. 3. A definição de perfis de risco individuais poderá permitir identificar os sujeitos de risco acrescido que mais podem beneficiar de um tratamento intensificado, o que se deverá traduzir numa maior optimização da utilização dos recursos disponíveis ao nível da população. Além disso, além de verificar se o bloqueio duplo do SRA por tratamento combinado com inibidor da ECA e BRA de forma mais eficaz do que o bloqueio do SRA com uma única droga pode prevenir a progressão para ESRD, o presente estudo oferecerá a oportunidade de comparar os efeitos renoprotetores de doses equivalentes de inibidores da ECA ou BRAs .

Objetivos Primário Avaliar se, com controle pressórico comparável, o bloqueio duplo do SRA com terapia combinada com doses reduzidas de benazepril (10 mg/dia) e valsartan (160 mg/dia) reduz a incidência de DRT de forma mais eficaz do que o bloqueio do SRA com um único fármaco doses completas de valsartana (320 mg/dia) administradas isoladamente em pacientes de alto risco com diabetes tipo 2 e nefropatia evidente.

Secundário

• Avaliar se, com controle pressórico comparável, o bloqueio duplo do SRA com terapia combinada com doses reduzidas de benazepril (10 mg/dia) e valsartan (160 mg/dia) reduz a incidência de DRT de forma mais eficaz do que o bloqueio do SRA com droga única em doses completas de benazepril (20 mg/dia) administrado isoladamente em pacientes de alto risco com diabetes tipo 2 e nefropatia evidente.
• Avaliar se, em controle comparável da pressão arterial, os efeitos da terapia com benazepril e valsartan são semelhantes ou se, alternativamente, um dos dois tratamentos oferece um efeito protetor superior contra a progressão para ESRD na população do estudo acima.
• Para avaliar os efeitos dos três tratamentos do estudo sobre a incidência de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, duplicação da creatinina sérica basal, declínio da TFG e proteinúria,
• Avaliar as relações, no grupo de estudo como um todo e dentro de cada grupo de tratamento, entre variáveis ​​de desfecho renal (ESRD, duplicação da creatinina sérica, declínio da TFG, proteinúria) e eventos cardiovasculares fatais e não fatais, entre pressão arterial ou controle metabólico alcançados e variáveis ​​de resultado renal e/ou cardiovascular e entre redução de proteinúria alcançada ou proteinúria residual de acompanhamento e variáveis ​​de resultado renal e/ou cardiovascular.

Projeto Este será um estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, aberto, cego (PROBE) de tratamento de 3 anos com doses reduzidas de benazepril (10 mg/dia) e valsartan (160 mg/dia) administrados em combinação, ou doses completas de benazepril (20 mg/dia) ou valsartan (320 mg/dia) administradas isoladamente em 102 pacientes consentidos >40 anos de idade, com diabetes tipo 2 (critérios da OMS), creatinina sérica >1,8 mg/dl e <3,5 mg/dl, spot urina matinal relação albumina para creatinina >1000mg/g para os pacientes sem inibidor da ECA anterior e terapia ARB e >500mg/g para os pacientes com inibidor da ECA anterior ou terapia ARB e sem contra-indicações específicas para os medicamentos do estudo. A variável de eficácia primária será ESRD e a comparação primária será entre os grupos benazepril mais valsartan e valsartan sozinho. A análise terá um poder de detecção de 80% (p=0,05, teste bilateral) uma diferença de 50% na incidência de doença renal terminal.