Prevenire l'ESRD nella nefropatia conclamata del diabete di tipo 2 (VALID)

Introduzione La nefropatia del diabete di tipo 2 è la principale causa di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Attualmente, oltre il 50% dei pazienti in terapia renale sostitutiva negli Stati Uniti sono diabetici. L'incidenza annuale dei diabetici che progrediscono verso l'ESRD e la proporzione di pazienti affetti da ESRD con diabete è in progressivo aumento a causa del progressivo aumento della prevalenza del diabete di tipo 2 in tutto il mondo.

Due ampi studi multinazionali sulla nefropatia conclamata del diabete di tipo 2 hanno rilevato che l'interruzione del sistema renina-angiotensina (RAS) con bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) riduce l'incidenza di ESRD di circa il 30%, ma non ha effetti apprezzabili sulla mortalità cardiovascolare. Sulla base di questi risultati, la terapia ARB è diventata il trattamento standard dei pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia. Tuttavia, nonostante il trattamento con ARB, circa il 7% dei pazienti continua a progredire verso l'ESRD e il 7% continua a morire ogni anno.

Mancano studi randomizzati su larga scala che valutino gli effetti nefroprotettivi e cardioprotettivi dell'inibizione della RAS con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) nella nefropatia conclamata del diabete di tipo 2. Tuttavia, studi su pazienti con nefropatia diabetica di tipo 1 hanno mostrato che la terapia con ACE-inibitore può ridurre la progressione a ESRD del 40% e la mortalità cardiovascolare di circa il 50%. Studi simili nelle nefropatie croniche non diabetiche. costantemente trovato una riduzione del 40-50% del rischio di progressione a ESRD con ACE-inibitori rispetto alla terapia con inibitori non RAS. Inoltre, una meta-analisi di studi che includevano pazienti diabetici di tipo 2 con diverso grado di coinvolgimento renale ha mostrato che gli ACE-inibitori e gli ARB hanno un effetto nefroprotettivo simile, ma solo gli ACE-inibitori hanno ridotto significativamente la mortalità cardiovascolare.

Un recente studio su nefropatie non diabetiche ha rilevato che l'inibizione combinata di RAS con ARB e ACE-inibitori riduce la progressione verso l'ESRD del 50% rispetto alla sola inibizione di ARB o ACE. L'evidenza che la terapia combinata in modo più efficace rispetto all'ACE-inibitore o alla terapia ARB da sola riduce l'albuminuria o la proteinuria nei pazienti con diabete di tipo 2, suggerisce che un simile effetto nefroprotettivo potrebbe essere ottenuto anche nella nefropatia conclamata del diabete di tipo 2. Infatti, la riduzione della proteinuria a breve termine è un forte predittore di una progressione più lenta della malattia renale e di una ridotta mortalità cardiovascolare a lungo termine.

Uno studio randomizzato in grado di rilevare una ridotta incidenza di ESRD o mortalità cardiovascolare con l'inibizione combinata di ARB e ACE rispetto all'ACE-inibizione o all'ARB da solo richiederebbe diverse migliaia di pazienti. Tuttavia, l'identificazione dei pazienti ad alto rischio che possono beneficiare maggiormente della terapia nefroprotettiva e cardioprotettiva consentirebbe di progettare uno studio adeguatamente potenziato con un numero notevolmente inferiore di pazienti. Utilizzando un'analisi bayesiana dell'albero decisionale abbiamo identificato, tra i pazienti inclusi nello studio RENAAL, un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con una creatinina sierica al basale di 1,8 mg/dl o superiore e un rapporto albumina/creatinina nelle urine mattutine >1000 mg/g o Di più. Da notare che oltre 3,5 anni di follow-up, il 70% di questi pazienti ad alto rischio è progredito a ESRD nonostante la terapia con ARB. Pertanto, l'incidenza di ESRD era tre volte superiore nei pazienti ad alto rischio (20%) rispetto all'intero gruppo di studio (6,8%). I pazienti ad alto rischio con queste caratteristiche cliniche sono quindi l'obiettivo ideale per studi clinici randomizzati volti a valutare l'effetto di nuovi trattamenti nefroprotettivi e, possibilmente, cardioprotettivi nella nefropatia conclamata del diabete di tipo 2.

Pertanto, vale la pena indagare se il doppio blocco del RAS rispetto al singolo farmaco riduca la necessità di terapia renale sostitutiva nei pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2 e se gli ACE-inibitori abbiano un effetto benefico simile o addirittura superiore in questa tipologia di pazienti. Questo potrebbe essere di rilevanza clinica in questi termini: 1. Si prevede che un'efficace prevenzione dell'ESRD nelle persone con diabete di tipo 2 si tradurrà in una notevole riduzione dei costi per la terapia renale sostitutiva mediante dialisi cronica o trapianto di rene; 2. Una migliore definizione del profilo costo/efficacia dei diversi trattamenti in studio può aiutare a ottimizzare l'allocazione delle risorse disponibili al fine di ottenere una prevenzione più efficace a costi inferiori. 3. La definizione dei profili di rischio individuali può consentire di individuare i soggetti a maggior rischio che possono beneficiare maggiormente di un trattamento intensificato, che dovrebbe tradursi in un'ulteriore ottimizzazione dell'utilizzo delle risorse disponibili a livello di popolazione. Inoltre, oltre a verificare se il doppio blocco del RAS mediante trattamento combinato con ACE inibitore e ARB in modo più efficace rispetto al blocco del RAS con un singolo farmaco possa prevenire la progressione verso l'ESRD, il presente studio offrirà l'opportunità di confrontare gli effetti renoprotettivi di dosi equivalenti di ACE inibitori o ARB .

Obiettivi Primari Valutare se, a parità di controllo della pressione arteriosa, il doppio blocco del RAS con terapia combinata con dosi dimezzate di benazepril (10 mg/die) e valsartan (160 mg/die) riduca l'incidenza di ESRD in modo più efficace rispetto al blocco del RAS con un singolo farmaco dosi piene di valsartan (320 mg/die) somministrate da sole in pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata.

Secondario

• Valutare se, a parità di controllo della pressione arteriosa, il doppio blocco del RAS con terapia combinata con dosi dimezzate di benazepril (10 mg/die) e valsartan (160 mg/die) riduca l'incidenza di ESRD in modo più efficace rispetto al blocco del RAS con un singolo farmaco a dosi complete di benazepril (20 mg/die) somministrato da solo in pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2 e nefropatia conclamata.
• Valutare se, a parità di controllo della pressione arteriosa, gli effetti della terapia con benazepril e valsartan siano simili o se, in alternativa, uno dei due trattamenti offra un effetto protettivo superiore contro la progressione verso l'ESRD nella suddetta popolazione dello studio.
• Per valutare gli effetti dei tre trattamenti in studio sull'incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, raddoppiamento della creatinina sierica al basale, declino del GFR e proteinuria,
• Valutare le relazioni, nel gruppo di studio nel suo insieme e all'interno di ciascun gruppo di trattamento, tra variabili di esito renale (ESRD, raddoppio della creatinina sierica, declino del GFR, proteinuria) ed eventi cardiovascolari fatali e non fatali, tra pressione arteriosa raggiunta o controllo metabolico e variabili di esito renale e/o cardiovascolare e tra riduzione della proteinuria raggiunta o proteinuria residua al follow-up e variabili di esito renale e/o cardiovascolare.

Disegno Questo sarà uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato, in aperto, end point in cieco (PROBE) di un trattamento di 3 anni con dosi dimezzate di benazepril (10 mg/giorno) e valsartan (160 mg/giorno) somministrati in combinazione, o dosi complete sia di benazepril (20 mg/die) che di valsartan (320 mg/die) somministrate da sole a 102 pazienti consenzienti >40 anni, con diabete di tipo 2 (criteri OMS), creatinina sierica >1,8 mg/dl e < 3,5 mg/dl, rapporto tra albumina e creatinina nelle urine del mattino >1000 mg/g per i pazienti senza precedente terapia con ACE inibitore e ARB e >500 mg/g per i pazienti con precedente terapia con ACE inibitore o ARB e nessuna controindicazione specifica ai farmaci in studio. La variabile di efficacia primaria sarà l'ESRD e il confronto primario sarà tra i gruppi benazepril più valsartan e solo valsartan. L'analisi avrà un potere di rilevamento dell'80% (p=0,05, test bilaterale) una differenza del 50% nell'incidenza di ESRD.