Verhinderung von ESRD bei manifester Nephropathie von Typ-2-Diabetes (VALID)

Einführung Nephropathie bei Typ-2-Diabetes ist die Hauptursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD). Derzeit sind mehr als 50 % der Patienten in den USA, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, Diabetiker. Die jährliche Inzidenz von Diabetikern, die zu ESRD fortschreiten, und der Anteil von ESRD-Patienten mit Diabetes nehmen aufgrund der fortschreitend zunehmenden Prävalenz von Typ-2-Diabetes weltweit stetig zu.

Zwei große, multinationale Studien zur manifesten Nephropathie von Typ-2-Diabetes ergaben, dass die Unterbrechung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) mit Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARBs) die Inzidenz von ESRD um etwa 30 % reduziert, aber keine nennenswerten Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Mortalität hat. Aufgrund dieser Erkenntnisse ist die ARB-Therapie zur Standardbehandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nephropathie geworden. Trotz der ARB-Behandlung entwickeln sich jedoch weiterhin etwa 7 % der Patienten zu ESRD und 7 % sterben weiterhin jedes Jahr.

Großangelegte randomisierte Studien, die die nephro- und kardioprotektiven Wirkungen der RAS-Hemmung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei manifester Nephropathie von Typ-2-Diabetes untersuchen, fehlen. Studien an Patienten mit diabetischer Nephropathie Typ 1 zeigten jedoch, dass eine ACE-Hemmer-Therapie das Fortschreiten zu ESRD um 40 % und die kardiovaskuläre Mortalität um etwa 50 % verringern kann. Ähnliche Studien bei nicht-diabetischen chronischen Nephropathien. fanden durchweg eine 40-50 %ige Verringerung des Risikos einer Progression zu ESRD mit ACE-Hemmern im Vergleich zu einer Therapie ohne RAS-Hemmer. Darüber hinaus zeigte eine Metaanalyse von Studien mit Typ-2-Diabetikern mit unterschiedlichem Grad der Nierenbeteiligung, dass ACE-Hemmer und ARBs eine ähnliche renoprotektive Wirkung hatten, aber nur ACE-Hemmer die kardiovaskuläre Mortalität signifikant verringerten.

Eine kürzlich durchgeführte Studie bei nicht diabetischen Nephropathien ergab, dass die kombinierte RAS-Hemmung mit ARBs und ACE-Hemmern das Fortschreiten der ESRD im Vergleich zur alleinigen ARB- oder ACE-Hemmung um 50 % verringert. Der Nachweis, dass eine Kombinationstherapie wirksamer als eine ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie allein die Albuminurie oder Proteinurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduziert, legt nahe, dass eine ähnliche renoprotektive Wirkung auch bei manifester Nephropathie von Typ-2-Diabetes erzielt werden könnte. Tatsächlich ist eine kurzfristige Verringerung der Proteinurie ein starker Prädiktor für ein langsameres Fortschreiten der Nierenerkrankung und eine verringerte kardiovaskuläre Mortalität auf lange Sicht.

Eine randomisierte Studie, die darauf ausgerichtet ist, eine verringerte Inzidenz von ESRD oder kardiovaskulärer Mortalität mit kombinierter ARB- und ACE-Hemmung im Vergleich zu ACE-Hemmung oder ARB allein nachzuweisen, würde mehrere tausend Patienten erfordern. Die Identifizierung von Hochrisikopatienten, die am meisten von einer nephro- und kardioprotektiven Therapie profitieren könnten, würde es jedoch ermöglichen, eine Studie mit angemessener Power mit bemerkenswert weniger Patienten zu entwerfen. Durch die Verwendung einer Bayes'schen Entscheidungsbaumanalyse identifizierten wir unter den in die RENAAL-Studie eingeschlossenen Patienten eine Untergruppe von Hochrisikopatienten mit einem Baseline-Serumkreatinin von 1,8 mg/dl oder mehr und einem Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im morgendlichen Spot-Urin von > 1000 mg/g oder mehr. Bemerkenswert ist, dass 70 % dieser Hochrisikopatienten über einen Zeitraum von 3,5 Jahren trotz ARB-Therapie zu ESRD fortschritten. Somit war die Inzidenz von ESRD bei Hochrisikopatienten (20 %) dreimal höher als in der gesamten Studiengruppe (6,8 %). Hochrisikopatienten mit diesen klinischen Merkmalen sind daher das ideale Ziel für randomisierte klinische Studien, die darauf abzielen, die Wirkung neuartiger nephro- und möglicherweise kardioprotektiver Behandlungen bei manifester Nephropathie von Typ-2-Diabetes zu bewerten.

Daher ist es eine Untersuchung wert, zu untersuchen, ob eine duale mehr als eine RAS-Blockade mit nur einem Medikament die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie bei Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes verringert und ob ACE-Hemmer mit ARBs eine ähnliche oder sogar überlegene positive Wirkung bei dieser Typologie von Patienten haben. Dies könnte in folgender Hinsicht von klinischer Relevanz sein: 1. Es wird erwartet, dass eine wirksame Prävention von ESRD bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu einer bemerkenswerten Reduzierung der Kosten für die Nierenersatztherapie durch chronische Dialyse oder Nierentransplantation führt; 2. Eine bessere Definition des Kosten-/Wirksamkeitsprofils verschiedener Studienbehandlungen kann dazu beitragen, die Zuweisung verfügbarer Ressourcen zu optimieren, um eine wirksamere Prävention zu geringeren Kosten zu erreichen. 3. Die Definition individueller Risikoprofile kann es ermöglichen, Personen mit erhöhtem Risiko zu identifizieren, die am meisten von einer intensivierten Behandlung profitieren könnten, was zu einer weiteren Optimierung der Nutzung verfügbarer Ressourcen auf Bevölkerungsebene führen sollte. Zusätzlich zur Überprüfung, ob eine duale RAS-Blockade durch kombinierte ACE-Hemmer- und ARB-Behandlung wirksamer als eine RAS-Blockade mit einem einzigen Medikament das Fortschreiten zu ESRD verhindern kann, bietet die vorliegende Studie die Möglichkeit, die renoprotektiven Wirkungen von äquivalenten Dosen von ACE-Hemmern oder ARBs zu vergleichen .

Ziele Primäre Bewertung, ob bei vergleichbarer Blutdruckkontrolle eine duale RAS-Blockade mit einer Kombinationstherapie mit halbierten Dosen von Benazepril (10 mg/Tag) und Valsartan (160 mg/Tag) die Inzidenz von ESRD wirksamer reduziert als eine RAS-Blockade mit nur einem Medikament volle Valsartan-Dosen (320 mg/Tag) als Monotherapie bei Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes und manifester Nephropathie.

Sekundär

• Es sollte bewertet werden, ob bei vergleichbarer Blutdruckkontrolle eine duale RAS-Blockade mit einer Kombinationstherapie mit halbierten Dosen von Benazepril (10 mg/Tag) und Valsartan (160 mg/Tag) die Inzidenz von ESRD wirksamer reduziert als eine RAS-Blockade mit einem einzigen Medikament bei vollen Dosen von Benazepril (20 mg/Tag) als Monotherapie bei Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes und manifester Nephropathie.
• Bewertung, ob bei vergleichbarer Blutdruckkontrolle die Wirkungen der Benazepril- und Valsartan-Therapie ähnlich sind oder ob alternativ eine der beiden Behandlungen eine überlegene Schutzwirkung gegen das Fortschreiten zu ESRD in der oben genannten Studienpopulation bietet.
• Um die Auswirkungen der drei Studienbehandlungen auf das Auftreten von tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignissen, die Verdopplung des Serumkreatinins zu Studienbeginn, die GFR-Abnahme und Proteinurie zu bewerten,
• Bewertung der Beziehungen, in der Studiengruppe als Ganzes und innerhalb jeder Behandlungsgruppe, zwischen renalen Outcome-Variablen (ESRD, Verdopplung des Serumkreatinins, Abnahme der GFR, Proteinurie) und tödlichen und nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignissen, zwischen dem erreichten Blutdruck oder der metabolischen Kontrolle und renalen und/oder kardiovaskulären Outcome-Variablen und zwischen erreichter Proteinuriereduktion oder verbleibender Follow-up-Proteinurie und renalen und/oder kardiovaskulären Outcome-Variablen.

Design Dies wird eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene, verblindete Endpunktstudie (PROBE) mit einer 3-jährigen Behandlung mit halbierten Dosen von Benazepril (10 mg/Tag) und Valsartan (160 mg/Tag) sein, die in Kombination verabreicht werden, oder Volldosen von Benazepril (20 mg/Tag) oder Valsartan (320 mg/Tag) allein gegeben bei 102 einwilligenden Patienten > 40 Jahre alt, mit Typ-2-Diabetes (WHO-Kriterien), Serum-Kreatinin > 1,8 mg/dl und < 3,5 mg/dl, Albumin-zu-Kreatinin-Verhältnis im Spot-Morgenurin > 1000 mg/g für die Patienten ohne vorherige ACE-Hemmer- und ARB-Therapie und > 500 mg/g für die Patienten mit vorheriger ACE-Hemmer- oder ARB-Therapie und keine spezifischen Kontraindikationen für die Studienmedikamente. Die primäre Wirksamkeitsvariable ist ESRD und der primäre Vergleich wird zwischen den Gruppen mit Benazepril plus Valsartan und Valsartan allein durchgeführt. Die Analyse hat eine Erkennungsstärke von 80 % (p = 0,05, zweiseitiger Test) einen Unterschied von 50 % bei der ESRD-Inzidenz.