Prévention de l'IRT dans la néphropathie manifeste du diabète de type 2 (VALID)

Introduction La néphropathie du diabète de type 2 est la principale cause d'insuffisance rénale terminale (IRT). Actuellement, plus de 50 % des patients sous thérapie de remplacement rénal aux États-Unis sont diabétiques. L'incidence annuelle des diabétiques évoluant vers l'IRT et la proportion de patients diabétiques atteints d'IRT augmentent progressivement en raison de l'augmentation progressive de la prévalence du diabète de type 2 dans le monde.

Deux grands essais multinationaux sur la néphropathie manifeste du diabète de type 2 ont montré que l'interruption du système rénine-angiotensine (RAS) avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) réduit l'incidence de l'IRT d'environ 30 %, mais n'a aucun effet appréciable sur la mortalité cardiovasculaire. Sur la base de ces découvertes, la thérapie ARA est devenue le traitement standard des patients atteints de diabète de type 2 et de néphropathie. Cependant, malgré le traitement par ARA, environ 7 % des patients continuent d'évoluer vers l'IRT et 7 % continuent de mourir chaque année.

Des essais randomisés à grande échelle évaluant les effets néphro- et cardio-protecteurs de l'inhibition du RAS avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) dans la néphropathie manifeste du diabète de type 2 sont manquants. Cependant, des études chez des patients atteints de néphropathie diabétique de type 1 ont montré que le traitement par inhibiteur de l'ECA peut réduire la progression vers l'IRT de 40 % et la mortalité cardiovasculaire d'environ 50 %. Etudes similaires dans les néphropathies chroniques non diabétiques. ont systématiquement trouvé une réduction de 40 à 50 % du risque de progression vers l'IRT avec les inhibiteurs de l'ECA par rapport à un traitement sans inhibiteur du RAS. De plus, une méta-analyse d'études incluant des patients diabétiques de type 2 avec différents degrés d'atteinte rénale a montré que les inhibiteurs de l'ECA et les ARA avaient un effet rénoprotecteur similaire, mais seuls les inhibiteurs de l'ECA réduisaient significativement la mortalité cardiovasculaire.

Un essai récent sur les néphropathies non diabétiques a révélé que l'inhibition combinée du RAS avec les ARA et les inhibiteurs de l'ECA diminue la progression vers l'IRT de 50 % par rapport à l'inhibition des ARA ou de l'ECA seuls. Les preuves qu'un traitement combiné plus efficace que l'inhibiteur de l'ECA ou le traitement par ARA seuls réduisent l'albuminurie ou la protéinurie chez les patients atteints de diabète de type 2 suggèrent qu'un effet rénoprotecteur similaire pourrait également être obtenu dans la néphropathie manifeste du diabète de type 2. En effet, la réduction à court terme de la protéinurie est un puissant prédicteur d'une progression plus lente de la maladie rénale et d'une réduction de la mortalité cardiovasculaire à long terme.

Un essai randomisé permettant de détecter une incidence réduite d'IRT ou de mortalité cardiovasculaire avec l'inhibition combinée de l'ARA et de l'ECA par rapport à l'inhibition de l'ECA ou à l'ARA seul nécessiterait plusieurs milliers de patients. Cependant, l'identification des patients à haut risque qui pourraient bénéficier le plus de la thérapie néphro- et cardio-protectrice permettrait de concevoir un essai suffisamment puissant avec un nombre remarquablement moins important de patients. En utilisant une analyse d'arbre décisionnel bayésien, nous avons identifié, parmi les patients inclus dans l'étude RENAAL, un sous-groupe de patients à haut risque avec une créatinine sérique de base de 1,8 mg/dl ou plus et un rapport albumine/créatinine dans les urines du matin > 1 000 mg/g ou plus. Il convient de noter qu'au cours d'un suivi de 3,5 ans, 70 % de ces patients à haut risque ont évolué vers l'IRT malgré le traitement par ARA. Ainsi, l'incidence de l'IRT était trois fois plus élevée chez les patients à haut risque (20 %) que dans l'ensemble du groupe d'étude (6,8 %). Les patients à haut risque présentant ces caractéristiques cliniques sont donc la cible idéale pour des essais cliniques randomisés visant à évaluer l'effet de nouveaux traitements néphro- et éventuellement cardio-protecteurs dans la néphropathie manifeste du diabète de type 2.

Ainsi, la question de savoir si le blocage du RAS par deux médicaments plus qu'un seul médicament réduit le besoin d'une thérapie de remplacement rénal chez les patients à haut risque atteints de diabète de type 2 et si les inhibiteurs de l'ECA cisaillent avec les ARA un effet bénéfique similaire ou même supérieur dans cette typologie de patients mérite d'être étudiée. Cela pourrait avoir une pertinence clinique en ces termes : 1. Une prévention efficace de l'IRT chez les personnes atteintes de diabète de type 2 devrait se traduire par une réduction remarquable des coûts de la thérapie de remplacement rénal par dialyse chronique ou transplantation rénale ; 2. Une meilleure définition du profil coût/efficacité des différents traitements à l'étude peut aider à optimiser l'allocation des ressources disponibles afin d'obtenir une prévention plus efficace à moindre coût. 3. La définition de profils de risque individuels peut permettre d'identifier les sujets à risque accru qui pourraient bénéficier le plus d'un traitement intensifié, ce qui devrait se traduire par une optimisation supplémentaire de l'utilisation des ressources disponibles au niveau de la population. De plus, en plus de vérifier si le double blocage du RAS par un traitement combiné aux inhibiteurs de l'ECA et aux ARA plus efficacement que le blocage du RAS par un seul médicament peut empêcher la progression vers l'IRT, la présente étude offrira la possibilité de comparer les effets rénoprotecteurs de doses équivalentes d'inhibiteurs de l'ECA ou d'ARA. .

Objectifs Principal Évaluer si, à contrôle comparable de la pression artérielle, le double blocage du RAS avec un traitement combiné avec des doses réduites de moitié de bénazépril (10 mg/jour) et de valsartan (160 mg/jour) réduit l'incidence de l'IRT plus efficacement que le blocage du RAS par un seul médicament en doses complètes de valsartan (320 mg/jour) administrées seules chez des patients à haut risque atteints de diabète de type 2 et de néphropathie manifeste.

Secondaire

• Évaluer si, à contrôle comparable de la pression artérielle, le double blocage du RAS avec un traitement combiné avec des doses réduites de moitié de bénazépril (10 mg/jour) et de valsartan (160 mg/jour) réduit l'incidence de l'IRT plus efficacement qu'un seul médicament bloquant le RAS par des doses complètes de bénazépril (20 mg/jour) administré seul chez des patients à haut risque atteints de diabète de type 2 et de néphropathie manifeste.
• Évaluer si, à contrôle tensionnel comparable, les effets du traitement par le bénazépril et le valsartan sont similaires ou si, alternativement, l'un des deux traitements offre un effet protecteur supérieur contre la progression vers l'IRT dans la population étudiée ci-dessus.
• Évaluer les effets des trois traitements à l'étude sur l'incidence des événements cardiovasculaires mortels et non mortels, le doublement de la créatinine sérique de base, la baisse du DFG et la protéinurie,
• Évaluer les relations, dans le groupe d'étude dans son ensemble et au sein de chaque groupe de traitement, entre les variables de résultats rénaux (IRT, doublement de la créatinine sérique, déclin du DFG, protéinurie) et les événements cardiovasculaires mortels et non mortels, entre la pression artérielle atteinte ou le contrôle métabolique et les variables de résultats rénaux et/ou cardiovasculaires et entre la réduction de la protéinurie obtenue ou la protéinurie de suivi résiduelle et les variables de résultats rénaux et/ou cardiovasculaires.

Conception Il s'agira d'un essai multicentrique, prospectif, randomisé, ouvert et en aveugle (PROBE) d'un traitement de 3 ans avec des doses réduites de moitié de bénazépril (10 mg/jour) et de valsartan (160 mg/jour) administrés en association, ou doses complètes de bénazépril (20 mg/jour) ou de valsartan (320 mg/jour) administrées seules chez 102 patients consentants âgés de plus de 40 ans, atteints de diabète de type 2 (critères OMS), de créatininémie > 1,8 mg/dl et < 3,5 mg/dl, rapport albumine/créatinine dans les urines du matin > 1 000 mg/g pour les patients sans traitement antérieur par inhibiteur de l'ECA et ARA et > 500 mg/g pour les patients ayant déjà reçu un inhibiteur de l'ECA ou un traitement par ARA et aucune contre-indication spécifique aux médicaments à l'étude. La principale variable d'efficacité sera l'IRT et la comparaison principale sera entre les groupes bénazépril plus valsartan et valsartan seul. L'analyse aura une puissance de détection de 80 % (p=0,05, test bilatéral) une différence de 50 % dans l'incidence de l'IRT.