Prevence ESRD u zjevné nefropatie diabetu 2. typu (VALID)

Úvod Nefropatie diabetu 2. typu je hlavní příčinou konečného stádia renálního onemocnění (ESRD). V současné době více než 50 % pacientů na renální substituční terapii v USA tvoří diabetici. Roční incidence diabetiků progredujících do ESRD a podíl pacientů s ESRD s diabetem se progresivně zvyšuje v důsledku progresivně rostoucí prevalence diabetu 2. typu po celém světě.

Dvě velké, mnohonárodní studie zaměřené na zjevnou nefropatii diabetu 2. typu zjistily, že přerušení renin-angiotenzinového systému (RAS) blokátory receptoru pro angiotenzin II (ARB) snižuje výskyt ESRD o přibližně 30 %, ale nemá žádný znatelný vliv na kardiovaskulární mortalitu. Na základě těchto poznatků se ARB terapie stala standardní léčbou pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií. Navzdory léčbě ARB však asi 7 % pacientů pokračuje v progresi do ESRD a 7 % nadále každoročně umírá.

Rozsáhlé randomizované studie hodnotící nefro- a kardioprotektivní účinky inhibice RAS inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE) u zjevné nefropatie diabetu 2. typu chybí. Studie u pacientů s diabetickou nefropatií typu 1 však ukázaly, že léčba inhibitory ACE může snížit progresi do ESRD o 40 % a kardiovaskulární mortalitu asi o 50 %. Podobné studie u nediabetických chronických nefropatií. konzistentně zjistili 40-50% snížení rizika progrese do ESRD u ACE inhibitorů ve srovnání s terapií bez RAS. Navíc metaanalýza studií zahrnujících pacienty s diabetem 2. typu s různým stupněm renálního postižení ukázala, že ACE inhibitory a ARB mají podobný renoprotektivní účinek, ale pouze ACE inhibitory významně snižují kardiovaskulární mortalitu.

Nedávná studie u nediabetických nefropatií zjistila, že kombinovaná inhibice RAS s ARB a ACE inhibitory snižuje progresi k ESRD o 50 % ve srovnání se samotnou ARB nebo ACE inhibicí. Důkazy, že kombinovaná terapie účinněji než samotná terapie ACE inhibitorem nebo ARB redukuje albuminurii nebo proteinurii u pacientů s diabetem 2. typu, naznačují, že podobného renoprotektivního účinku lze dosáhnout také u zjevné nefropatie diabetu 2. typu. Krátkodobé snížení proteinurie je totiž silným prediktorem pomalejší progrese renálního onemocnění a snížení kardiovaskulární mortality v dlouhodobém horizontu.

Randomizovaná studie schopná detekovat snížený výskyt ESRD nebo kardiovaskulární mortality s kombinovanou inhibicí ARB a ACE ve srovnání s inhibicí ACE nebo samotnou ARB by vyžadovala několik tisíc pacientů. Identifikace vysoce rizikových pacientů, kteří mohou mít největší prospěch z nefro- a kardioprotektivní terapie, by však umožnila navrhnout dostatečně výkonnou studii s výrazně menším počtem pacientů. Pomocí analýzy Bayesovského rozhodovacího stromu jsme mezi pacienty zařazenými do studie RENAAL identifikovali podskupinu vysoce rizikových pacientů s výchozí hodnotou sérového kreatininu 1,8 mg/dl nebo více a ranní močový poměr albuminu ke kreatininu > 1 000 mg/g resp. více. Je třeba poznamenat, že po 3,5 letech sledování progredovalo 70 % těchto vysoce rizikových pacientů do ESRD navzdory léčbě ARB. Incidence ESRD byla tedy u vysoce rizikových pacientů třikrát vyšší (20 %) než v celé studované skupině (6,8 %). Vysoce rizikoví pacienti s těmito klinickými charakteristikami jsou proto ideálním cílem pro randomizované klinické studie zaměřené na zhodnocení účinku nové nefro- a případně kardioprotektivní léčby u zjevné nefropatie diabetu 2. typu.

Zda tedy duální blokáda RAS s více než jedním lékem snižuje potřebu renální substituční terapie u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu a zda mají ACE inhibitory podobný nebo dokonce lepší prospěšný účinek u této typologie pacientů, stojí za to prozkoumat. To by mohlo mít klinický význam v těchto termínech: 1. Očekává se, že účinná prevence ESRD u lidí s diabetem 2. typu se promítne do významného snížení nákladů na léčbu náhrady ledvin chronickou dialýzou nebo transplantací ledvin; 2. Lepší definice profilu nákladové/efektivnosti různých studijních léčebných postupů může pomoci optimalizovat alokaci dostupných zdrojů za účelem dosažení účinnější prevence za nižší náklady. 3. Definice individuálních rizikových profilů může umožnit identifikaci subjektů se zvýšeným rizikem, které mohou mít největší prospěch z intenzivnější léčby, což by se mělo promítnout do další optimalizace využití dostupných zdrojů na úrovni populace. Kromě toho, kromě ověření, zda duální blokáda RAS kombinovanou léčbou inhibitorem ACE a ARB může účinněji než blokáda RAS jedním lékem zabránit progresi do ESRD, tato studie nabídne příležitost porovnat renoprotektivní účinky ekvivalentních dávek inhibitorů ACE nebo ARB. .

Cíle Primární Zhodnotit, zda při srovnatelné kontrole krevního tlaku duální blokáda RAS s kombinovanou terapií polovičními dávkami benazeprilu (10 mg/den) a valsartanu (160 mg/den) snižuje výskyt ESRD účinněji než blokáda RAS jedním lékem. plné dávky valsartanu (320 mg/den) podávané samostatně u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu a zjevnou nefropatií.

Sekundární

• Zhodnotit, zda při srovnatelné kontrole krevního tlaku duální blokáda RAS s kombinovanou terapií polovičními dávkami benazeprilu (10 mg/den) a valsartanu (160 mg/den) snižuje výskyt ESRD účinněji než blokáda RAS jedním lékem plnými dávkami benazeprilu (20 mg/den) podávaného samostatně u vysoce rizikových pacientů s diabetem 2. typu a zjevnou nefropatií.
• Vyhodnotit, zda při srovnatelné kontrole krevního tlaku jsou účinky léčby benazeprilem a valsartanem podobné, nebo zda alternativně jedna ze dvou léčeb nabízí lepší ochranný účinek proti progresi do ESRD ve výše uvedené studijní populaci.
• K vyhodnocení účinků tří studijních léčeb na výskyt fatálních a nefatálních kardiovaskulárních příhod, zdvojnásobení výchozí hodnoty sérového kreatininu, pokles GFR a proteinurii,
• Posoudit vztahy, ve studijní skupině jako celku a v každé léčebné skupině, mezi proměnnými renálního výsledku (ESRD, zdvojnásobení sérového kreatininu, pokles GFR, proteinurie) a fatálními a nefatálními kardiovaskulárními příhodami, mezi dosaženým krevním tlakem nebo metabolickou kontrolou a renální a/nebo kardiovaskulární výsledné proměnné a mezi dosaženým snížením proteinurie nebo zbytkovou proteinurií při následném sledování a renálními a/nebo kardiovaskulárními výslednými proměnnými.

Design Půjde o multicentrickou, prospektivní, randomizovanou, otevřenou studii se zaslepeným koncovým bodem (PROBE) 3leté léčby polovičními dávkami benazeprilu (10 mg/den) a valsartanu (160 mg/den) podávanými v kombinaci, popř. plné dávky benazeprilu (20 mg/den) nebo valsartanu (320 mg/den) podávané samostatně u 102 souhlasných pacientů starších 40 let s diabetem 2. typu (kritéria WHO), sérovým kreatininem >1,8 mg/dl a < 3,5 mg/dl, poměr albuminu ke kreatininu v ranní moči > 1000 mg/g pro pacienty bez předchozí léčby ACE inhibitorem a ARB a > 500 mg/g pro pacienty s předchozí léčbou ACE inhibitorem nebo ARB a bez specifických kontraindikací ke studovaným lékům. Primární proměnná účinnosti bude ESRD a primární srovnání bude mezi skupinami benazepril plus valsartan a samotným valsartanem. Analýza bude mít 80% schopnost detekovat (p=0,05, dvoustranný test) 50% rozdíl ve výskytu ESRD.