Spironolakton do zmniejszania białkomoczu w nefropatii cukrzycowej

Spironolakton do zmniejszania białkomoczu i progresji niewydolności nerek w nefropatii cukrzycowej

Wstęp:

Nefropatia cukrzycowa jest obecnie główną przyczyną ESRD w USA i stanowi 40% wszystkich nowych pacjentów, którzy każdego roku rozpoczynają terapię nerkozastępczą. Liczba nowych pacjentów rozpoczynających przewlekłą dializoterapię wynosi 70 000 każdego roku i rośnie. Liczba ta nie obejmuje pacjentów, którzy odmawiają dializoterapii lub umierają wkrótce po rozpoczęciu dializy. Ekonomiczny i ludzki koszt nefropatii cukrzycowej jest zatem ogromny.

Wykazano, że agresywna kontrola ciśnienia krwi, zwłaszcza za pomocą inhibitora ACE, zmniejsza białkomocz i postęp dysfunkcji nerek zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2. Zastosowanie inhibitora ACE zmniejsza białkomocz nawet u diabetyków z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i mikroalbuminurią. Jednak nawet przy optymalnym stosowaniu inhibitora ACE postęp dysfunkcji nerek nie zostaje całkowicie zatrzymany. Należy zatem zbadać inne dodatkowe strategie leczenia.

Badania na zwierzętach i małe badania pilotażowe na ludziach wykazały, że niedihydropirydynowe blokery kanału wapniowego (np. diltiazem lub werapamil) mogą mieć dodatkowe działanie ochronne w zmniejszaniu białkomoczu, gdy są stosowane w połączeniu z inhibitorem ACE. Próbowano również stosować blokery receptora angiotensyny wraz z inhibitorami ACE, ale wyniki nie są wiarygodne ze względu na małą liczebność próby.

Chociaż angiotensyna odgrywa główną rolę w hemodynamice kłębuszków nerkowych, istnieje coraz więcej dowodów na to, że aldosteron odgrywa istotną rolę w hemodynamice nerek, niezależnie od angiotensyny. W modelu resztkowej nerki u szczura, Greene i wsp. wykazali, że u szczurów z resztkową nerką (REM) nastąpił ponad 10-krotny wzrost poziomu aldosteronu w porównaniu do szczurów operowanych metodą SHAM. Zgodnie z oczekiwaniami, białkomocz, nadciśnienie i stwardnienie kłębuszków nerkowych u szczurów REM zostały złagodzone przez leczenie inhibitorem ACE i blokerami receptora angiotensyny (REM AIIA). Jednak gdy szczurom tym (REM AIIA) podawano infuzję aldosteronu, obserwowany białkomocz, nadciśnienie i stwardnienie kłębuszków nerkowych były podobne do szczurów z samą REM, co sugeruje szkodliwy wpływ aldosteronu na hemodynamikę nerek, niezależny od angiotensyny II. Stosowanie spironolaktonu u tych szczurów przejściowo zmniejszało białkomocz i obniżało ciśnienie tętnicze.

Poprzedni eksperyment na modelu resztkowej nerki wykazał również, że adrenalektomia z odpowiednią substytucją glukokortykoidów zmniejszyła białkomocz i inne objawy uszkodzenia nerek zwykle obserwowane u szczurów REM. Podobnie podawanie heparyny zapewnia niezwykle całkowitą ochronę przed uszkodzeniem w modelu nerki resztkowej. Chociaż efekt ten może wynikać z dowolnego z kilku działań heparyny (przeciwzakrzepowych i hemodynamicznych), może to być spowodowane znanym hamującym działaniem heparyny na syntezę aldosteronu.

U szczurów ze skłonnością do udaru mózgu z spontanicznym nadciśnieniem tętniczym (SHRSP) uszkodzenie naczyń nerkowych powodujące białkomocz i złośliwe zmiany nerczycowe było znacznie zmniejszone przez leczenie spironolaktonem, blokerem receptora aldosteronu. Efekt samego spironolaktonu był porównywalny z efektem leczenia kaptoprilem, inhibitorem ACE. W dalszych badaniach Rocha i wsp. wykazali, że łagodzący efekt hamowania ACE u szczurów SHRSP można całkowicie odwrócić przez wlew aldosteronu, co sugeruje główną rolę aldosteronu w uszkodzeniu naczyń również u tych szczurów. Co ważne, szkodliwe działanie aldosteronu i ochronne działanie spironolaktonu przed uszkodzeniem narządów u szczurów SHRSP okazało się niezależne od wpływu na ciśnienie krwi.

W innym eksperymencie szczur Wistar-Furth, wsobny szczep odporny na działanie mineralokortykoidów, wykorzystano do zbadania koncepcji, że mineralokortykoidy przyczyniają się do postępującego uszkodzenia nerek. Uszkodzenie nerek, o czym świadczy albuminuria i stwardnienie kłębuszków nerkowych, w odpowiedzi na 5/6 nefrektomii było znacznie mniejsze u szczurów Wistar-Furth w porównaniu ze szczurami Wistar. Leczenie nadciśnienia tętniczego obserwowane u szczurów Wistar po nefrektomii nie chroniło ich przed uszkodzeniem nerek, co ponownie sugeruje, że szkodliwy efekt, w którym pośredniczą mineralokortykoidy, był niezależny od wpływu na ciśnienie krwi.

Hiperaldosteronizm został odnotowany jako składowa klinicznej przewlekłej niewydolności nerek o różnej etiologii. W przekrojowym badaniu pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek, Hene i wsp. zaobserwowali, że poziom aldosteronu w surowicy wzrastał, gdy klirens kreatyniny spadał poniżej 70 cm3/min i wzrastał nawet 3-4-krotnie w stosunku do wartości wyjściowej. Podobnie w badaniu 9 pacjentów ze średnim klirensem inuliny wynoszącym 27 cm3/min, Bauer i Reams zauważyli, że poziom aldosteronu w osoczu jest czterokrotnie wyższy niż normalnie. Znaczenie tego hiperaldosteronizmu dla progresji niewydolności nerek nie było badane systematycznie, ale w jednym badaniu podłużnym Walker zauważył istotną korelację między poziomem aldosteronu a szybkością progresji niewydolności nerek. W tym podłużnym badaniu 131 kohort chorych na cukrzycę Walker zauważył, że nadciśnienie, angiotensyna II w osoczu i aldosteron były niezależnymi predyktorami przyspieszonej utraty funkcji nerek.

Chociaż cewki dystalne są uważane za miejsce docelowe dla działania aldosteronu, receptory aldosteronu wykryto w mięśniu sercowym, komórkach mięśni gładkich naczyń i kłębuszkach nerkowych. Badania in vitro hodowanych komórek mezangium wykazały zwiększoną produkcję kolagenu typu IV po inkubacji z aldosteronem. W kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą MacFadyen i jego współpracownicy zaobserwowali, że leczenie spironolaktonem zmniejszyło poziom krążącego N-końcowego peptydu aminowego prokolagenu typu III, markera obrotu kolagenu naczyniowego. Weber i inni badacze zaobserwowali, że aldosteron powoduje zwłóknienie mięśnia sercowego i efekt ten można złagodzić przez leczenie spironolaktonem. Oprócz klasycznego działania genomowego poprzez receptor mineralokortykoidowy typu 1, obecnie wiadomo, że aldosteron ma znaczące działanie pozagenomowe w wielu różnych tkankach, w tym w kanalikach nerkowych i komórkach mięśni gładkich naczyń. Aldosteron reguluje również w górę receptory błonowe angiotensyny II, zwielokrotniając w ten sposób efekt naczyniowy Ang II. Ta regulacja w górę została zahamowana przez leczenie spironolaktonem. Odkrycia te są zgodne z synergistycznym działaniem między Ang II i aldosteronem w wytwarzaniu uszkodzenia naczyń, jak po raz pierwszy zaproponowali Masson i wsp. prawie 4 dekady temu.

Stosowanie inhibitorów ACE może silnie hamować RAAS, ale ich hamujący wpływ na produkcję aldosteronu może nie być zadowalający. Rzeczywiście, zarówno w nadciśnieniu tętniczym, jak iw CHF, ciągłe leczenie inhibitorem ACE nie powodowało wystarczającego obniżenia poziomu aldosteronu w osoczu, który utrzymywał się na wysokim poziomie lub ostatecznie wzrastał podczas długotrwałego stosowania. W jednym z badań u pacjentów leczonych dużymi dawkami kaptoprylu (300 mg/dobę) stwierdzono podwojenie stężenia aldosteronu w osoczu pod koniec 12-miesięcznej terapii, pomimo wyraźnego obniżenia poziomu ANG II. Przyczyny niezadowalającego efektu supresyjnego inhibitorów ACE na aldosteron w osoczu mogą być częściowo spowodowane tachyfilaksją, a także najprawdopodobniej przewagą komponentu innego niż RAAS w systemie kontroli produkcji aldosteronu. Klirens aldosteronu z moczem może być również zmniejszony w CHF i CRF. Na podstawie tych ustaleń spironolakton (25-50 mg dziennie) był stosowany w dużym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, u pacjentów, którzy otrzymywali już standardową terapię inhibitorami Ace, diuretykami i digoksyną. Badanie zakończono w połowie, ponieważ analiza pośrednia wykazała 30% zmniejszenie śmiertelności w grupie leczonej spironolaktonem w porównaniu z grupą kontrolną. Warto zauważyć, że częstość występowania hiperkaliemii w grupie leczonej wynosiła tylko 1,7% w porównaniu z 1% w grupie placebo. Częstość występowania ginekomastii była również niewielka (10% vs 1%) pomimo stosowania innych leków, takich jak digoksyna, o których wiadomo, że powodują ginekomastię.

Planowane badanie:

Do tego badania będziemy rekrutować pacjentów z kliniki nefrologicznej w centrum medycznym VA, a także niektórych pacjentów z klinik podstawowej opieki zdrowotnej w tym samym szpitalu. Badanie będzie podwójnie ślepą próbą kontrolną z wykorzystaniem każdego pacjenta jako własnej kontroli po okresie fazy wypłukiwania.

Kryteria przyjęcia

Pacjenci z nefropatią cukrzycową (z białkomoczem przekraczającym 100 mg na dobę podczas stosowania inhibitora ACE), którzy są już leczeni inhibitorem ACE w maksymalnej tolerowanej dawce. W przypadku lizynoprylu dawka ta zwykle wynosi 20-40 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący blokery receptora angiotensyny ( ARB ) z powodu nietolerancji inhibitora ACE ( np . z powodu kaszlu) również zostaną wzięci pod uwagę w badaniu, pod warunkiem, że będą przyjmować ten sam ARB w tej samej dawce przez cały okres badania.

Kryteria wyłączenia:

Stężenie kreatyniny w surowicy większe niż 2,0 mg/dl K w surowicy większe niż 5,0 meq/l Pacjenci, którzy muszą stosować spironolakton z innych powodów Oczekiwana długość życia krótsza niż 1 rok W tej pilotażowej fazie badania przebadamy 30 pacjentów (patrz załączona kalkulacja wielkości próby ) równo podzielone na grupy kontrolną i badaną. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do różnych grup przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji randomizacji. Po 3 miesiącach przyjmowania badanego leku (lub placebo) badana grupa pacjentów zostanie przełączona do grupy otrzymującej placebo i odwrotnie. W ten sposób każdy pacjent będzie swoją własną kontrolą. Pomiędzy tą zmianą nastąpi miesięczny okres wymywania.

Badany lek:

Badanym lekiem będzie spironolakton. Dawka początkowa będzie wynosiła 25 mg doustnie każdego dnia i zostanie zwiększona do 50 mg każdego dnia, jeśli będzie tolerowana po 4 tygodniach. Dopasowane placebo zostanie użyte dla grupy placebo. Apteka VA przygotuje i dostarczy badany lek oraz placebo. Apteka utworzy i będzie przechowywać numery randomizacji w bezpiecznym miejscu, tak aby badacze i pielęgniarki uczestniczące w badaniu pozostali ślepi na cały proces randomizacji przez cały okres badania.

Protokół badań laboratoryjnych i obserwacji:

Wszyscy pacjenci zostaną zbadani przez jednego z badaczy i zostaną poddani krótkiemu wywiadowi oraz badaniu fizykalnemu przed randomizacją. Wszystkim pacjentom zostanie zmierzone ciśnienie krwi przez pielęgniarkę badającą w pozycji siedzącej (zarejestrowana zostanie średnia z dwóch odczytów BP wykonanych w odstępie 5 minut). Na każdej wizycie pacjenci będą ważeni.

Wizyty związane z badaniem odbywałyby się przed randomizacją, w dniu randomizacji, po 1 miesiącu i po 3 miesiącach badania.

Cykl zostanie powtórzony ponownie dla każdego pacjenta po miesięcznym okresie wymywania, po którym ich badany lek zostanie odwrócony (placebo do badania i badanie do placebo)

Wszyscy pacjenci zostaną poddani następującym badaniom laboratoryjnym na początku (przed randomizacją), po 1 miesiącu i 3 miesiącach wizyt w klinice:

Panel nerkowy 24-godzinny mocz na obecność białka i kreatyniny Panel nerkowy można wykonać pomiędzy wyznaczonymi wizytami badawczymi ze względów klinicznych.

W okresie badania wszyscy pacjenci będą nadal przyjmować inne zwykłe leki, a zmiany zostaną wprowadzone, jeśli klinicyści opiekujący się pacjentami uznają to za konieczne. W miarę możliwości dawka inhibitora ACE (lub blokera receptora angiotensyny) będzie taka sama jak na początku randomizacji. Dawki blokera kanału wapniowego (jeśli są na nim) również nie będą zmieniane w miarę możliwości podczas badania.