Spironolakton a proteinuria csökkentésére diabéteszes nephropathiában

Spironolakton a proteinuria és a veseelégtelenség progressziójának csökkentésére diabéteszes nephropathiában

Bevezetés:

A diabéteszes nephropathia az ESRD vezető oka az Egyesült Államokban, és minden évben a vesepótló kezelést megkezdő új betegek 40%-áért felelős. Évente 70 000 új krónikus dialíziskezelésbe kezdõ betegek száma növekszik. Ez a szám nem tartalmazza azokat a betegeket, akik elutasítják a dialíziskezelést, vagy hamarosan meghalnak a dialízis megkezdése után. A diabéteszes nephropathia gazdasági és emberi költsége ezért óriási.

Kimutatták, hogy a vérnyomás agresszív szabályozása, különösen az ACE-gátlókkal, csökkenti a proteinuriát és a veseműködési zavar progresszióját mind az 1-es, mind a 2-es típusú cukorbetegeknél. Az ACE-inhibitor alkalmazása csökkentette a proteinuriát még a mikroalbuminuriában szenvedő, normotenzív cukorbetegeknél is. Azonban még az ACE-gátló optimális alkalmazása mellett sem áll meg teljesen a veseműködési zavar progressziója. Ezért további kezelési stratégiákat kell megvizsgálni.

Állatkísérletek és embereken végzett kis kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a nem-dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók (pl. diltiazem vagy verapamil) további védőhatást fejthet ki a proteinuria csökkentésében, ha ACE-gátlóval együtt alkalmazzák. Az angiotenzinreceptor-blokkolók és az ACE-gátlók alkalmazását is kipróbálták, de az eredmények nem megbízhatóak a minta rövid mérete miatt.

Míg az angiotenzin játssza a fő szerepet a glomeruláris hemodinamikában, egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy az aldoszteron az angiotenzintől függetlenül jelentős szerepet játszik a vese hemodinamikában. Greene és munkatársai egy patkányban végzett maradékvese-modellben kimutatták, hogy az aldoszteronszint több mint 10-szeresére emelkedett a vesemaradékban (REM) a SHAM-műtött patkányokhoz képest. Ahogy az várható volt, a REM patkányok proteinuriája, magas vérnyomása és glomerulosclerosisa az ACE-inhibitorral és angiotenzin receptor blokkolóval (REM AIIA) végzett kezelés hatására csillapodott. Azonban, amikor ezeket a patkányokat (REM AIIA) aldoszteron infúzióval kezelték, a proteinuria, a magas vérnyomás és a glomerulosclerosis hasonló volt, mint a csak REM-mal kezelt patkányoknál, ami az aldoszteron angiotenzin II-től független káros vese hemodinamikai hatásaira utal. A spironolakton alkalmazása ezekben a patkányokban átmenetileg csökkentette a proteinuriát és az artériás nyomást.

A maradék vese modellben végzett korábbi kísérletek azt is kimutatták, hogy a megfelelő glükokortikoid pótlással végzett mellékvese eltávolítása csökkentette a proteinuriát és a vesekárosodás egyéb bizonyítékait, amelyeket általában REM patkányoknál észleltek. Hasonlóképpen, a heparin beadása figyelemreméltóan teljes védelmet nyújt a sérülésekkel szemben a maradékvese modellben. Bár ez a hatás a heparin számos hatásának (antikoaguláns és hemodinamikai) bármelyikének köszönhető, a heparinnak az aldoszteron szintézisre kifejtett ismert szuppresszív hatásának köszönhető.

A stroke-ra hajlamos spontán hipertóniás patkányokban (SHRSP) a proteinuriát és a rosszindulatú nephroscleroticus elváltozásokat okozó vese érkárosodás jelentősen csökkent a spironolaktonnal, egy aldoszteron receptor blokkolóval végzett kezelés hatására. A spironolakton önmagában adott hatása hasonló volt a captoprillal, egy ACE-gátlóval végzett kezelés hatásához. További vizsgálatokban Rocha és munkatársai kimutatták, hogy az SHRSP patkányokban az ACE-gátlás javító hatása teljesen megfordítható aldoszteron infúzióval, ami arra utal, hogy az aldoszteron jelentős szerepet játszik az érkárosodásban ezeknél a patkányoknál is. Fontos, hogy az aldoszteron káros hatása és a spironolakton végszervkárosodással szembeni védő hatása SHRSP patkányokban függetlennek tűnt a vérnyomás hatásaitól.

Egy másik kísérletben Wistar-Furth patkányt, egy beltenyésztett törzset, amely rezisztens a mineralokortikoidok hatásával szemben, használták annak tanulmányozására, hogy a mineralokortikoidok hozzájárulnak a progresszív vesekárosodáshoz. Az albuminuria és a glomerulosclerosis által igazolt vesekárosodás az 5/6-os nephrectómia hatására jelentősen kisebb volt Wistar-Furth patkányokban, mint Wistar patkányokban. A nefrektomizált Wistar patkányoknál észlelt magas vérnyomás kezelése nem védte meg őket a vesekárosodástól, ami ismét arra utal, hogy a mineralokortikoidok által közvetített káros hatás független a vérnyomás hatásától.

A hiperaldoszteronizmust a különböző etiológiájú klinikai krónikus veseelégtelenség összetevőjeként jegyezték fel. Egy enyhe vagy közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek keresztmetszeti vizsgálatában Hene és munkatársai megfigyelték, hogy a szérum aldoszteron szintje emelkedett, amikor a kreatinin-clearance 70 cm3/perc alá esett, és az alapvonal 3-4-szeresére emelkedett. Hasonlóképpen, egy 9, átlagosan 27 cm3/perc inulin-clearance-ű beteg bevonásával végzett vizsgálatban Bauer és Reams a plazma aldoszteronszintjét négyszer magasabbnak találta a normálisnál. Ennek a hiperaldoszteronizmusnak a jelentőségét a veseelégtelenség progressziójában nem vizsgálták szisztematikusan, de egy longitudinális vizsgálatban Walker szignifikáns összefüggést állapított meg az aldoszteronszint és a veseelégtelenség progressziójának sebessége között. Ebben a 131 diabéteszes kohorszban végzett longitudinális vizsgálatban Walker megjegyezte, hogy a magas vérnyomás, a plazma angiotenzin II és az aldoszteron független előrejelzői a vesefunkció felgyorsult elvesztésének.

Bár a disztális tubulust tekintik az aldoszteron hatásának célpontjának, aldoszteronreceptorokat találtak a szívizomban, a vaszkuláris simaizomsejtekben és a glomerulusokban. A tenyésztett mesangiális sejtekkel végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az aldoszteronnal végzett inkubációt követően megnövekedett IV-es típusú kollagéntermelés. Egy kettős vak, kontrollos vizsgálatban MacFadyen és munkatársai megfigyelték, hogy a spironolakton-kezelés csökkentette a III-as típusú prokollagén N-terminális aminopeptidjének keringési szintjét, amely a vaszkuláris kollagénforgalom markere. Weber és más kutatók megfigyelték, hogy az aldoszteron szívizomfibrózist okozott, és ez a hatás spironolakton kezeléssel javítható. Az 1-es típusú mineralokortikoid receptoron keresztüli klasszikus genomiális hatáson kívül az aldoszteronról ma már ismert, hogy jelentős, nem genomiális hatást fejt ki számos különböző szövetben, beleértve a vesetubulusokat és az érrendszeri simaizomsejteket. Az aldoszteron az angiotenzin II membránreceptorokat is szabályozza, ezáltal megsokszorozza az Ang II érrendszeri hatását. Ezt a felszabályozást a spironolaktonos kezelés gátolta. Ezek az eredmények összhangban vannak az Ang II és az aldoszteron közötti szinergetikus hatással az érsérülések kialakulásában, ahogyan azt Masson és munkatársai javasolták majdnem 4 évtizeddel ezelőtt.

Az ACE-gátlók alkalmazása erősen gátolhatja a RAAS-t, de az aldoszterontermelésre gyakorolt ​​szuppresszív hatásuk nem biztos, hogy kielégítő. Valójában magas vérnyomásban és szívelégtelenségben a folyamatos ACE-gátló kezelés nem eredményezte kellő mértékben a plazma aldoszteronszintjének megfelelő csökkenését, amely magas maradt, vagy a hosszú távú használat során végül megemelkedik. Egy vizsgálatban a kaptopril nagy adagjaival (300 mg/nap) kezelt betegeknél a plazma aldoszteronszintje megduplázódott a 12 hónapos kezelés végén, annak ellenére, hogy az ANG II szintje jelentősen csökkent. Az ACE-gátlók plazma aldoszteronra gyakorolt ​​nem kielégítő szuppresszív hatásának okai részben a tachyphylaxisnak, valamint nagy valószínűséggel annak tudhatók be, hogy az aldoszteron termelést szabályozó rendszerben a nem RAAS komponens dominál. Az aldoszteron vizelet clearance-e CHF és CRF esetén is csökkenhet. Ezen ismeretek alapján a spironolaktont (napi 25-50 mg) alkalmazták egy nagy, többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség kezelésére, akik már standard kezelést kaptak ACE-gátlókkal, diuretikumokkal és digoxinnal. A vizsgálatot félúton fejezték be, mert az időközi elemzés a mortalitás 30%-os csökkenését mutatta a spironolaktonnal kezelt csoportban, szemben a kontrollcsoporttal. Megjegyzendő, hogy a hiperkalémia előfordulása a kezelt csoportban csak 1,7% volt, szemben a placebo csoport 1%-ával. A gynecomastia előfordulási gyakorisága szintén szerény volt (10% vs 1%), annak ellenére, hogy más gyógyszereket, például a digoxint is alkalmaztak, amelyekről ismert, hogy szintén gynecomastiát okoznak.

Tervezett tanulmány:

Ehhez a tanulmányhoz a VA egészségügyi központ veseklinikájáról, valamint néhány beteget ugyanannak a kórháznak az alapellátási klinikáiról veszünk fel. A vizsgálat egy kettős vak kontrollvizsgálat lesz, minden egyes páciens saját kontrolljaként egy kimosódási fázis után.

Bevételi kritériumok

Diabéteszes nephropathiában szenvedő betegek (a napi 100 mg-ot meghaladó proteinuriával ACE-gátló kezelés alatt), akiket már kezelnek ACE-gátlóval a maximálisan tolerálható dózisban. A lizinopril esetében ez az adag általában napi 20-40 mg. Azok a betegek, akik angiotenzin receptor blokkolót (ARB) szednek, mert nem tolerálják az ACE-gátlót (pl. köhögés miatt) szintén figyelembe veszik a vizsgálat során, feltéve, hogy ugyanazt az ARB-t ugyanazzal a dózissal kezelik a vizsgálati időszak alatt.

Kizárási kritériumok:

A szérum kreatininszintje meghaladja a 2,0 mg/dl-t A szérum K értéke meghaladja az 5,0 mekv/l-t Betegek, akiknek más okból spironolaktont kell alkalmazniuk Várható élettartam kevesebb, mint 1 év A vizsgálat ezen kísérleti szakaszában 30 beteget vizsgálunk meg (lásd a mellékelt mintanagyság-számítást ) egyenlően osztva kontroll és kezelt csoportokra. A betegek véletlenszerűen kerülnek beosztásra a különböző csoportokba számítógép által generált randomizációs szekvencia segítségével. A vizsgálati gyógyszeres (vagy placebó) 3 hónapos kezelés után a betegek vizsgálati csoportját átváltják a placebo-csoportra, és fordítva. Így minden beteg a saját irányítása alatt áll. A váltás között egy hónapos kimosási időszak lesz.

Tanulmányi gyógyszer:

A vizsgálati gyógyszer a spironolakton lesz. A kezdő adag 25 mg szájon át minden nap, amelyet napi 50 mg-ra emelnek, ha 4 hét után tolerálják. A placebo csoporthoz megfelelő placebót kell használni. A VA gyógyszertár elkészíti és biztosítja a vizsgálati gyógyszert, valamint a placebót. A gyógyszertár biztonságos helyen hozza létre és tartja fenn a randomizációs számokat, hogy a vizsgálók és a vizsgálati nővérek vakok maradjanak a randomizációs folyamat egészére a vizsgálati időszak alatt.

A laboratóriumi vizsgálatok és nyomon követés protokollja:

Minden beteget az egyik vizsgáló lát, és a véletlen besorolás előtt rövid kórelőzményt és fizikális vizsgálatot kap. Minden beteg vérnyomását egy vizsgálati nővér ülő helyzetben méri meg (két 5 perces időközönként mért vérnyomás átlagát rögzítjük). A betegeket minden vizit alkalmával megmérjük.

A vizsgálattal kapcsolatos látogatások a randomizálás előtt, a randomizálás napján, a vizsgálat 1 hónapjában és 3 hónapjában történnének.

A ciklus minden egyes betegnél megismétlődik egy hónapos kiürülési időszak után, amely után a vizsgált gyógyszert megfordítják (placebo a vizsgálathoz és a vizsgálat a placebóhoz)

Minden betegnél a következő laborvizsgálatokon kell részt venni a kezdetben (a randomizálás előtt), 1 hónapos és 3 hónapos klinikai látogatások alkalmával:

Vesepanel 24 órás vizelet fehérje és kreatinin szempontjából A vesepanel klinikai okokból az előírt vizsgálati látogatások között is elvégezhető.

A vizsgálati időszak alatt minden beteg más szokásos gyógyszeres kezelésében részesül, és a betegeket ápoló klinikusok szükség szerint változtatásokat hajtanak végre. Amennyire lehetséges, az ace-gátló (vagy angiotenzin-receptor-blokkoló) dózisát a véletlen besorolás kezdetén alkalmazottakkal azonos szinten kell tartani. A kalciumcsatorna-blokkolók adagjait (ha vannak rajta) szintén nem módosítják a lehető legnagyobb mértékben a vizsgálat során.