Spironolacton voor het verminderen van proteïnurie bij diabetische nefropathie

Spironolacton voor het verminderen van proteïnurie en progressie van nierfalen bij diabetische nefropathie

Invoering:

Diabetische nefropathie is nu de belangrijkste oorzaak van ESRD in de VS en vertegenwoordigt 40% van alle nieuwe patiënten die elk jaar met nierfunctievervangende therapie beginnen. Het aantal nieuwe patiënten dat met chronische dialysetherapie begint, bedraagt ​​70.000 per jaar en neemt toe. Dit aantal omvat niet de patiënten die dialysetherapie weigeren of kort na het starten van de dialyse overlijden. De economische en menselijke kosten van diabetische nefropathie zijn daarom enorm.

Agressieve controle van de bloeddruk, vooral met ACE-remmers, bleek proteïnurie en progressie van nierdisfunctie te verminderen bij zowel type 1- als type 2-diabetici. Gebruik van ACE-remmer verminderde proteïnurie, zelfs bij normotensieve diabetici met microalbuminurie. Maar zelfs bij optimaal gebruik van ACE-remmers wordt de progressie van nierdisfunctie niet volledig gestopt. Daarom moeten andere aanvullende behandelingsstrategieën worden onderzocht.

Studies bij dieren en kleine pilotstudies bij mensen hebben aangetoond dat non-dihydropyridine calciumantagonisten (bijv. diltiazem of verapamil) kan een extra beschermend effect hebben bij het verminderen van proteïnurie bij gebruik in combinatie met een ACE-remmer. Het gebruik van angiotensine-receptorblokkers samen met ACE-remmers is ook geprobeerd, maar de resultaten zijn niet betrouwbaar vanwege de korte steekproefomvang.

Hoewel angiotensine de hoofdrol speelt in de glomerulaire hemodynamica, is er steeds meer bewijs dat aldosteron een belangrijke rol speelt in de renale hemodynamica, onafhankelijk van angiotensine. In een restniermodel bij de rat toonden Greene et al. aan dat er een meer dan 10-voudige stijging van aldosteron was in de restnierratten (REM) in vergelijking met SHAM-geopereerde ratten. Zoals verwacht werden de proteïnurie, hypertensie en glomerulosclerose bij de REM-ratten verzwakt door behandeling met ACE-remmer en angiotensine-receptorblokkers (REM AIIA). Wanneer deze ratten (REM AIIA) echter werden behandeld met aldosteron-infusie, waren de waargenomen proteïnurie, hypertensie en glomerulosclerose vergelijkbaar met die van alleen REM-ratten, hetgeen wijst op schadelijke renale hemodynamische effecten van aldosteron onafhankelijk van angiotensine II. Het gebruik van spironolacton bij deze ratten verminderde tijdelijk proteïnurie en verlaagde arteriële druk.

Eerder experiment met een restniermodel toonde ook aan dat adrenalectomie met adequate vervanging van glucocorticoïden de proteïnurie en ander bewijs van nierbeschadiging die gewoonlijk bij REM-ratten worden gezien, verminderde. Evenzo biedt toediening van heparine een opmerkelijk volledige bescherming tegen verwonding in het restniermodel. Hoewel dit effect het gevolg kan zijn van verschillende werkingen van heparine (antistollingsmiddel en hemodynamisch), kan het te wijten zijn aan de bekende onderdrukkende werking van heparine op de aldosteronsynthese.

Bij voor beroerte gevoelige spontaan hypertensieve ratten (SHRSP) werden niervasculair letsel dat proteïnurie veroorzaakt en kwaadaardige nefrosclerotische laesies aanzienlijk verminderd door behandeling met spironolacton, een aldosteronreceptorblokker. Het effect van spironolacton alleen was vergelijkbaar met het effect van behandeling met captopril, een ACE-remmer. In verdere studies hadden Rocha et al aangetoond dat het verbeterende effect van ACE-remming bij de SHRSP-ratten volledig ongedaan kon worden gemaakt door infusie van aldosteron, wat suggereert dat aldosteron ook een belangrijke rol speelt bij de vasculaire schade bij deze ratten. Belangrijk is dat het schadelijke effect van aldosteron en het beschermende effect van spironolacton tegen eindorgaanschade bij SHRSP-ratten onafhankelijk bleken te zijn van de bloeddrukeffecten.

In een ander experiment werd de Wistar-Furth-rat, een inteeltstam die resistent is tegen de werking van mineralocorticoïden, gebruikt om het concept te bestuderen dat mineralocorticoïden bijdragen aan progressieve nierbeschadiging. Nierbeschadiging, zoals blijkt uit albuminurie en glomerulosclerose, als reactie op 5/6 nefrectomie was duidelijk minder bij Wistar-Furth-ratten in vergelijking met Wistar-ratten. Behandeling van hypertensie waargenomen bij de Wistar-ratten die nefrectomie hadden ondergaan, beschermde hen niet tegen nierbeschadiging, wat opnieuw suggereert dat het door mineralocorticoïden gemedieerde schadelijke effect onafhankelijk was van het bloeddrukeffect.

Hyperaldosteronisme is opgemerkt als een onderdeel van klinische chronische nierinsufficiëntie van verschillende etiologieën. In een cross-sectionele studie van patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie namen Hene et al. waar dat de serumaldosteronspiegel toenam naarmate de creatinineklaring onder de 70 cc/min daalde en tot wel 3-4 maal de basislijn steeg. Evenzo merkten Bauer en Reams in een onderzoek bij 9 patiënten met een gemiddelde inulineklaring van 27 cc/min op dat de plasma-aldosteronspiegel vier keer hoger was dan normaal. De betekenis van dit hyperaldosteronisme met betrekking tot de progressie van de nierinsufficiëntie was niet systematisch bestudeerd, maar in een longitudinaal onderzoek constateerde Walker een significante correlatie tussen de aldosteronspiegel en de snelheid van progressie van nierfalen. In deze longitudinale studie van 131 diabetische cohorten merkte Walker op dat hypertensie, plasma-angiotensine II en aldosteron onafhankelijke voorspellers waren van versneld verlies van nierfunctie.

Hoewel de distale tubulus wordt beschouwd als het doelwit voor de werking van aldosteron, zijn er aldosteronreceptoren gevonden in het myocardium, de vasculaire gladde spiercellen en de glomeruli. In-vitro-onderzoeken van gekweekte mesangiale cellen onthulden een verhoogde productie van collageen type IV na incubatie met aldosteron. In een dubbelblind gecontroleerd onderzoek merkten MacFadyen en collega's op dat behandeling met spironolacton de circulerende niveaus van procollageen type III N-terminaal aminopeptide, een marker van vasculaire collageenomzetting, verlaagde. Weber en andere onderzoekers hebben waargenomen dat aldosteron myocardiale fibrose veroorzaakte en dit effect zou kunnen worden verbeterd door behandeling met spironolacton. Naast de klassieke genomische werking via de type 1 mineralocorticoïdreceptor, is nu bekend dat aldosteron een significante niet-genomische gemedieerde werking heeft in veel verschillende weefsels, waaronder niertubuli en vasculaire gladde spiercellen. Aldosteron reguleert ook de membraanreceptoren van angiotensine II, waardoor het vasculaire effect van Ang II wordt vermenigvuldigd. Deze opregulatie werd geremd door behandeling met spironolacton. Deze bevindingen komen overeen met een synergetische werking tussen Ang II en aldosteron bij de productie van vasculair letsel, zoals bijna 4 decennia geleden voor het eerst werd voorgesteld door Masson et al.

Het gebruik van ACE-remmers kan de RAAS sterk remmen, maar hun onderdrukkende effect op de aldosteronproductie is mogelijk niet bevredigend. Inderdaad, zowel bij hypertensie als bij CHF leidde een continue behandeling met een ACE-remmer niet tot een voldoende daling van de plasma-aldosteronspiegel, die hoog bleef of uiteindelijk toenam tijdens langdurig gebruik. In één onderzoek hadden patiënten die werden behandeld met hoge doses captopril (300 mg/dag) een verdubbeling van de plasma-aldosteronspiegel aan het einde van 12 maanden therapie, ondanks een duidelijke afname van de ANG II-spiegel. De redenen voor het onbevredigende onderdrukkende effect van ACE-remmers op plasma-aldosteron kunnen gedeeltelijk te wijten zijn aan tachyfylaxie en ook zeer waarschijnlijk aan de overheersing van de niet-RAAS-component van het controlesysteem voor aldosteronproductie. Urineklaring van aldosteron kan ook verminderd zijn bij CHF en CRF. Op basis van deze inzichten werd spironolacton (25-50 mg per dag) gebruikt in een grote multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie voor de behandeling van congestief hartfalen die al standaardtherapie kregen met Ace-remmers, diuretica en digoxine. De studie werd halverwege stopgezet omdat tussentijdse analyse een 30% reductie in mortaliteit aantoonde in de met spironolacton behandelde groep in tegenstelling tot de controlegroep. Merk op dat de incidentie van hyperkaliëmie in de behandelingsgroep slechts 1,7% was, in tegenstelling tot 1% in de placebogroep. De incidentie van gynaecomastie was ook bescheiden (10% versus 1%) ondanks het gebruik van andere geneesmiddelen zoals digoxine waarvan bekend is dat ze ook gynaecomastie veroorzaken.

Geplande studie:

Voor deze studie zullen we patiënten rekruteren van de nierkliniek van het VA medisch centrum en ook enkele patiënten van de eerstelijnsklinieken van hetzelfde ziekenhuis. De studie zal een dubbelblinde controlestudie zijn waarbij elke patiënt na een uitwasfase als zijn eigen controle wordt gebruikt.

Inclusiecriteria

Patiënten met diabetische nefropathie (met proteïnurie van meer dan 100 mg per dag tijdens ace-remmer) die al worden behandeld met ACE-remmer in de maximaal getolereerde dosis. Voor lisinopril zal deze dosis gewoonlijk 20-40 mg per dag zijn. Patiënten die een angiotensine-receptorblokker (ARB) gebruiken vanwege het onvermogen om ace-remmers te verdragen (bijv. als gevolg van hoesten) komen ook in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat ze tijdens de onderzoeksperiode dezelfde ARB met dezelfde dosis blijven gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

Serumcreatinine hoger dan 2,0 mg/dl Serum K hoger dan 5,0 meq/L Patiënten die om een ​​andere reden spironolacton moeten gebruiken Levensverwachting minder dan 1 jaar Voor deze pilotfase van het onderzoek zullen we 30 patiënten onderzoeken (zie bijgevoegde berekening van de steekproefomvang ) gelijk verdeeld in controle- en behandelingsgroepen. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan de verschillende groepen met behulp van door de computer gegenereerde randomisatievolgorde. Na 3 maanden studiemedicatie (of placebo) wordt de onderzoeksgroep van patiënten overgeschakeld naar de placebogroep en vice versa. Zo zal elke patiënt zijn eigen controle zijn. Tussen deze omschakeling zit een uitwasperiode van een maand.

Studiemedicijn:

Het studiegeneesmiddel zal spironolacton zijn. De startdosis is elke dag oraal 25 mg, die na 4 weken wordt verhoogd tot 50 mg per dag. Voor de placebogroep zal een bijpassende placebo worden gebruikt. De VA-apotheek zal zowel het onderzoeksgeneesmiddel als de placebo bereiden en verstrekken. De apotheek zal de randomisatienummers op een veilige plaats aanmaken en bewaren, zodat de onderzoekers en de onderzoeksverpleegkundigen gedurende de hele studieperiode blind blijven voor het hele randomisatieproces.

Protocol van laboratoriumstudies en opvolging:

Alle patiënten worden gezien door een van de onderzoekers en krijgen een korte anamnese en lichamelijk onderzoek voorafgaand aan randomisatie. Bij alle patiënten wordt de bloeddruk gemeten door een onderzoeksverpleegkundige in een zittende positie (het gemiddelde van twee bloeddrukmetingen met een tussenpoos van 5 minuten wordt geregistreerd). Patiënten worden bij elk bezoek ook gewogen.

De studiegerelateerde bezoeken zouden voorafgaand aan randomisatie zijn, de dag van randomisatie, na 1 maand en na 3 maanden in studie.

De cyclus wordt voor elke patiënt opnieuw herhaald na een wash-outperiode van een maand, waarna hun onderzoeksgeneesmiddel wordt teruggedraaid (placebo naar studie en studie naar placebo).

Alle patiënten zullen aan het begin (vóór randomisatie), na 1 maand en na 3 maanden de volgende laboratoriumonderzoeken ondergaan:

Nierpanel 24 uur urine voor eiwit en creatinine Nierpanel kan om klinische redenen tussen de voorgeschreven studiebezoeken worden gedaan.

Alle patiënten zullen tijdens de onderzoeksperiode hun andere gebruikelijke medicatie blijven gebruiken en de clinici die voor de patiënten zorgen, zullen indien nodig wijzigingen aanbrengen. De dosis aasremmer (of angiotensinereceptorblokker) wordt zoveel mogelijk gelijk gehouden aan het begin van de randomisatie. Doses calciumantagonisten (als ze erop staan) zullen tijdens het onderzoek ook niet zo veel mogelijk veranderd worden.