Spironolakton for å redusere proteinuri ved diabetisk nefropati

Spironolakton for å redusere proteinuri og progresjon av nyresvikt ved diabetisk nefropati

Introduksjon:

Diabetisk nefropati er den ledende årsaken til ESRD i USA nå og utgjør 40 % av alle nye pasienter som starter nyreerstatningsterapi hvert år. Antallet nye pasienter som starter kronisk dialysebehandling er 70 000 hvert år og øker. Dette tallet inkluderer ikke pasienter som avslår dialysebehandling eller dør kort tid etter oppstart av dialyse. De økonomiske og menneskelige kostnadene ved diabetisk nefropati er derfor enorme.

Aggressiv kontroll av blodtrykket, spesielt med ACE-hemmere, har vist seg å redusere proteinuri og progresjon av nyresvikt hos både type 1 og type 2 diabetikere. Bruk av ACE-hemmer reduserte proteinuri selv hos normotensive diabetikere med mikroalbuminuri. Selv med optimal bruk av ACE-hemmere stoppes imidlertid ikke progresjonen av nyresvikt fullstendig. Andre tilleggsbehandlingsstrategier må derfor utforskes.

Dyrestudier og små pilotstudier på mennesker har vist at ikke-ndihydropyridin kalsiumkanalblokkere (f. diltiazem eller verapamil) kan ha ytterligere beskyttende effekt ved å redusere proteinuri når det brukes sammen med ACE-hemmer. Bruk av angiotensinreseptorblokkere sammen med ACE-hemmere har også blitt prøvd, men resultatene er ikke pålitelige på grunn av den korte prøvestørrelsen.

Mens angiotensin spiller hovedrollen i glomerulær hemodynamikk, er det økende bevis på at aldosteron spiller en betydelig rolle i nyrehemodynamikk uavhengig av angiotensin. I en restnyremodell hos rotten viste Greene et al at det var mer enn 10 ganger økning i aldosteron hos restnyrerottene (REM) sammenlignet med SHAM-opererte. Som forventet ble proteinurien, hypertensjonen og glomerulosklerose hos REM-rottene svekket med behandling med ACE-hemmere og angiotensinreseptorblokkere (REM AIIA). Men når disse rottene (REM AIIA) ble behandlet med aldosteroninfusjon, var proteinurien, hypertensjonen og glomerulosklerose lik REM alene rotter, noe som tyder på skadelige nyrehemodynamiske effekter av aldosteron uavhengig av angiotensin II. Bruk av spironolakton hos disse rottene reduserte forbigående proteinuri og senket arterielt trykk.

Tidligere eksperiment i restnyremodell viste også at adrenalektomi med tilstrekkelig glukokortikoiderstatning reduserte proteinurien og andre tegn på nyreskade som vanligvis sees hos REM-rotter. Tilsvarende gir heparinadministrasjon bemerkelsesverdig fullstendig beskyttelse mot skader i modell med restnyre. Selv om denne effekten kan skyldes en av flere virkninger av heparin (antikoagulant og hemodynamisk), kan det skyldes kjent undertrykkende virkning av heparin på aldosteronsyntese.

Hos slagutsatte spontant hypertensive rotter (SHRSP) ble nyrevaskulær skade som forårsaket proteinuri og maligne nefrosklerotiske lesjoner markant redusert ved behandling med spironolakton, en aldosteronreseptorblokker. Effekten av spironolakton alene var sammenlignbar med effekten av behandling med kaptopril, en ACE-hemmer. I ytterligere studier hadde Rocha et al vist at den forbedrende effekten av ACE-hemming hos SHRSP-rottene kunne reverseres fullstendig ved infusjon av aldosteron, noe som tyder på en viktig rolle for aldosteron i vaskulær skade også hos disse rottene. Det er viktig at den skadelige effekten av aldosteron og den beskyttende effekten av spironolakton mot endeorganskader hos SHRSP-rotter så ut til å være uavhengig av blodtrykkseffektene.

I et annet eksperiment ble Wistar-Furth-rotten, en innavlet stamme som er motstandsdyktig mot virkninger av mineralokortikoider, brukt til å studere konseptet om at mineralokortikoider bidrar til progressiv nyreskade. Nyreskade, som påvist av albuminuri og glomerulosklerose, som respons på 5/6 nefrektomi var markant mindre hos Wistar-Furth-rotter sammenlignet med Wistar-rotter. Behandling av hypertensjon sett hos de nefrektomiserte Wistar-rottene beskyttet dem ikke mot nyreskade, noe som igjen tyder på at mineralokortikoidmediert skadelig effekt var uavhengig av blodtrykkseffekten.

Hyperaldosteronisme har blitt bemerket som en komponent i klinisk kronisk nyreinsuffisiens av ulike etiologier. I en tverrsnittsstudie av pasienter med mild til moderat nyreinsuffisiens observerte Hene et al at nivået av serumaldosteron økte når kreatininclearance falt under 70 cc/min og gikk opp så høyt som 3-4 ganger baseline. Tilsvarende i en studie av 9 pasienter med gjennomsnittlig inulinclearance på 27cc/min, bemerket Bauer og Reams at plasmaaldosteronnivået var fire ganger høyere enn normalt. Betydningen av denne hyperaldosteronismen for utviklingen av nyreinsuffisiens var ikke studert systematisk, men i en longitudinell studie bemerket Walker en signifikant korrelasjon mellom aldosteronnivå og progresjonshastighet av nyresvikt. I denne longitudinelle studien av 131 diabetiske kohorter, bemerket Walker at hypertensjon, plasmaangiotensin II og aldosteron var uavhengige prediktorer for akselerert tap av nyrefunksjon.

Selv om distale tubulus anses som målet for aldosteronvirkning, var det funnet aldosteronreseptorer i myokard, vaskulære glatte muskelceller og glomeruli. In vitro studier av dyrkede mesangiale celler viste økt produksjon av type IV kollagen etter inkubasjon med aldosteron. I en dobbeltblind kontrollert studie observerte MacFadyen og kolleger at spironolaktonbehandling reduserte sirkulerende nivåer av prokollagen type III N-terminalt aminopeptid, en markør for vaskulær kollagenomsetning. Weber og andre etterforskere har observert at aldosteron forårsaket myokardfibrose og denne effekten kan forbedres ved behandling med spironolakton. I tillegg til den klassiske genomiske virkningen gjennom type 1 mineralokortikoidreseptoren, er aldosteron nå kjent for å ha betydelig ikke-genomisk formidlet virkning i mange forskjellige vev inkludert nyretubuli og vaskulære glatte muskelceller. Aldosteron regulerer også angiotensin II membranreseptorer og multipliserer dermed den vaskulære effekten av Ang II. Denne oppreguleringen ble hemmet ved behandling med spironolakton. Disse funnene samsvarer med en synergistisk virkning mellom Ang II og aldosteron i produksjonen av vaskulær skade som først foreslått av Masson et al for nesten 4 tiår siden.

Bruk av ACE-hemmere kan hemme RAAS sterkt, men deres undertrykkende effekt på aldosteronproduksjon er kanskje ikke tilfredsstillende. Ved hypertensjon så vel som ved CHF ga kontinuerlig behandling med ACE-hemmer faktisk ikke en tilstrekkelig reduksjon i plasmaaldosteronnivået, som forble høyt eller øker til slutt under langtidsbruk. I en studie hadde pasienter behandlet med kraftige doser kaptopril (300 mg/dag) en dobling av plasmaaldosteronnivået ved slutten av 12 måneders behandling til tross for markant reduksjon i ANG II-nivået. Årsakene til den utilfredsstillende undertrykkende effekten av ACE-hemmere på plasmaaldosteron kan delvis skyldes takyfylakse og også svært sannsynlig på grunn av overvekt av ikke-RAAS-komponenten i kontrollsystemet for aldosteronproduksjon. Urinclearance av aldosteron kan også reduseres ved CHF og CRF. På grunnlag av disse forståelsene ble spironolakton (25-50 mg daglig) brukt i en stor multisentrert randomisert kontrollert studie for behandling av kongestiv hjertesvikt som allerede mottok standardbehandling med Ace-hemmere, diuretika og digoksin. Studien ble avsluttet midtveis fordi interimanalyse viste 30 % reduksjon i dødelighet i den spironolaktonbehandlede gruppen i motsetning til kontrollen. Merk at forekomsten av hyperkalemi i behandlingsgruppen kun var 1,7 % i motsetning til 1 % i placebogruppen. Forekomsten av gynekomasti var også beskjeden (10 % mot 1 %) til tross for bruk av andre medikamenter som digoksin som også er kjent for å forårsake gynekomasti.

Planlagt studie:

Til denne studien vil vi rekruttere pasienter fra nyreklinikken ved VA legesenter og også noen pasienter fra primærklinikkene ved samme sykehus. Studien vil være en dobbeltblind kontrollstudie med hver pasient som sin egen kontroll etter en periode med utvaskingsfase.

Inklusjonskriterier

Pasienter med diabetisk nefropati (med proteinuri over 100 mg per dag mens de er på ace-hemmer) som allerede behandles med ACE-hemmer ved maksimal tolerert dose. For lisinopril vil denne dosen vanligvis være 20-40 mg per dag. Pasienter som bruker angiotensinreseptorblokker (ARB) på grunn av manglende evne til å tolerere ace-hemmer (f.eks. på grunn av hoste ) vil også bli vurdert for studien forutsatt at de holder seg på samme ARB i samme dose gjennom hele studieperioden.

Ekskluderingskriterier:

Serumkreatinin større enn 2,0 mg/dl Serum K større enn 5,0 mekv/L Pasienter som trenger å bruke spironolakton av andre årsaker Forventet levealder mindre enn 1 år For denne pilotfasen av studien vil vi undersøke 30 pasienter (se vedlagte beregning av prøvestørrelse ) likt delt inn i kontroll- og behandlingsgrupper. Pasienter vil bli tilfeldig allokert til de forskjellige gruppene ved å bruke datamaskingenerert randomiseringssekvens. Etter 3 måneder på studiemedisin (eller placebo) vil studiegruppen av pasienter bli byttet til placebogruppen og omvendt. Dermed vil hver pasient være sin egen kontroll. Det vil være en måned med utvaskingsperiode mellom denne endringen.

Studiemedisin:

Studiemedisin vil være spironolakton. Startdosen vil være 25 mg oralt hver dag, som økes til 50 mg hver dag, dersom det tolereres etter 4 uker. En matchende placebo vil bli brukt for placebogruppen. VA-apoteket vil tilberede og gi studiemedikamentet samt placebo. Apoteket vil opprette og vedlikeholde randomiseringstallene på et trygt sted slik at etterforskerne og studiesykepleierne forblir blinde for hele randomiseringsprosessen gjennom hele studieperioden.

Protokoll for laboratoriestudier og oppfølging:

Alle pasienter vil bli sett av en av etterforskerne og har en kort anamnese og fysisk undersøkelse før randomisering. Alle pasienter vil få blodtrykket målt av en studiesykepleier i sittende stilling (gjennomsnitt av to blodtrykksmålinger tatt med 5 minutters intervall vil bli registrert). Pasientene vil også bli veid ved hvert besøk.

Studierelaterte besøk ville være før randomisering, dag for randomisering, etter 1 måned og 3 måneder i studien.

Syklusen vil bli gjentatt igjen for hver pasient etter en måneds utvaskingsperiode, hvoretter studiemedikamentet vil bli reversert (placebo til studie og studie til placebo)

Alle pasienter vil ha følgende laboratoriestudier i begynnelsen (før randomisering), ved 1 måned og ved 3 måneders klinikkbesøk:

Nyrepanel 24 timers urin for protein og kreatinin Nyrepanel kan gjøres mellom de foreskrevne studiebesøkene av kliniske årsaker.

Alle pasienter vil bli videreført på sine andre vanlige medisiner i løpet av studieperioden og endringer vil bli gjort etter behov av klinikere som tar seg av pasientene. Så langt det er mulig, vil dosen av ace-hemmer (eller angiotensinreseptorblokker) holdes den samme som ved begynnelsen av randomisering. Doser av kalsiumkanalblokker (hvis de er på det) vil heller ikke endres så mye som mulig i løpet av studien.