Skuteczność i bezpieczeństwo S-equolu na objawy naczynioruchowe u pacjentów w okresie menopauzy

Komparator placebo: Placebo

Lek: Placebo

Eksperymentalny: S-ekwol 10 mg BID

S-equol 20 mg całkowita dawka dobowa

Lek: S-równ

Kwalifikujący się pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia do badania zostali losowo przydzieleni do otrzymywania jednej z następujących aktywnych terapii przez 4 tygodnie:

• S-equol 10 mg BID (całkowita dawka dobowa 20 mg)
• S-equol 50 mg BID (całkowita dawka dobowa 100 mg)
• S-equol 150 mg BID (całkowita dawka dobowa 300 mg)

Inne nazwy:

• AUS-131

Eksperymentalny: S-ekwol 50 mg BID

S-ekwol 100 mg całkowita dawka dobowa

Lek: S-równ

Kwalifikujący się pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia do badania zostali losowo przydzieleni do otrzymywania jednej z następujących aktywnych terapii przez 4 tygodnie:

• S-equol 10 mg BID (całkowita dawka dobowa 20 mg)
• S-equol 50 mg BID (całkowita dawka dobowa 100 mg)
• S-equol 150 mg BID (całkowita dawka dobowa 300 mg)

Inne nazwy:

• AUS-131

Eksperymentalny: S-ekwol 150 mg BID

S-equol 300 mg całkowita dawka dobowa

Lek: S-równ

Kwalifikujący się pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia do badania zostali losowo przydzieleni do otrzymywania jednej z następujących aktywnych terapii przez 4 tygodnie:

• S-equol 10 mg BID (całkowita dawka dobowa 20 mg)
• S-equol 50 mg BID (całkowita dawka dobowa 100 mg)
• S-equol 150 mg BID (całkowita dawka dobowa 300 mg)

Inne nazwy:

• AUS-131

Średnia zmiana częstości występowania umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych (MSVS) w punkcie wyjściowym w 4. tygodniu (okres 2 tygodni)

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w tym badaniu była zmiana częstości MSVS w stosunku do wartości początkowej (dzień 0) (różnica między wartością wyjściową [2-tygodniowy okres wstępny] a tygodniem 4), gdzie wyjściową częstość MSVS zarejestrowano w ciągu 14 ± 2 okres dnia. Umiarkowane definiuje się jako „uczucie ciepła z poceniem się, zdolne do kontynuowania aktywności”; ciężkie definiuje się jako „uczucie gorąca z poceniem się, powodujące ustanie aktywności”. Pacjenci korzystali z codziennego dzienniczka, który zabrali do domu, aby zapisywać informacje MSVS podczas okresu wstępnego i okresu leczenia, a analizy przeprowadzono zgodnie ze specyfikacją.

Różnice między grupami leczonymi oszacowano przy użyciu średnich najmniejszych kwadratów (LS) i 95% przedziałów ufności w oparciu o błąd średniokwadratowy z ANCOVA. LSMeans odnoszą się do ogólnej skorygowanej średniej częstotliwości MSVS.

Średnia zmiana częstości MSVS od wartości początkowej w 4. tygodniu (okres 1 tygodnia)

Zmiana częstości MSVS w stosunku do wartości wyjściowej (różnica między wartością wyjściową [okres następujący po pierwszych 7 dniach 2-tygodniowego okresu wstępnego] a okresem następującym po pierwszych 7 dniach 2-tygodniowego okresu 4), gdzie wyjściową częstość MSVS rejestrowano w Wizyta 3 (Dzień 0), w okresie następującym po pierwszych 7 dniach wg CRF. Uwaga: ten punkt końcowy jest identyczny z pierwszorzędowym punktem końcowym, jednak zamiast okresu 14 ± 2 dni zastosowano okres następujący po pierwszych 7 dniach, w punkcie wyjściowym i wizycie 3.

Różnice między grupami leczonymi oszacowano przy użyciu średnich najmniejszych kwadratów (LS) i 95% przedziałów ufności w oparciu o błąd średniokwadratowy z ANCOVA. LSMeans odnoszą się do ogólnej skorygowanej średniej częstotliwości MSVS.

Zmiana od punktu początkowego (dzień 0) w częstości MSVS w 1. i 2. tygodniu

Częstość MSVS na tydzień podczas każdej z wizyt w protokole obliczono dla każdego pacjenta w następujący sposób: [liczba umiarkowanych + ciężkich uderzeń gorąca)/(data bieżącej wizyty w protokole-data poprzedniej wizyty w protokole (dni)] * 7.

Procedura ANCOVA przetestowała następujące hipotezy:

H0: μ1 = μp w porównaniu z HA: μ1 ≠ μp, gdzie μ1 i μp oznaczają średnią częstość MSVS, skorygowaną o wyjściowe wartości MSVS, odpowiednio w grupach leczonych i placebo.

LSMeans odnoszą się do ogólnej skorygowanej średniej częstotliwości MSVS.

Zmiana nasilenia VMS od wartości początkowej (dzień 0) odnotowana w dzienniczku pacjenta w 1., 2. i 4. tygodniu

Nasilenie objawów naczynioruchowych na tydzień podczas każdej wizyty w protokole obliczono dla każdego pacjenta w następujący sposób: [(Suma ocen łagodnych, umiarkowanych, ciężkich uderzeń gorąca)/(data bieżącej wizyty w protokole - data poprzedniej wizyty w protokole (dni)] * 7, gdzie nasilenie objawów naczynioruchowych oceniono następująco: 1 = łagodne, 2 = umiarkowane i 3 = ciężkie. Wyższe wartości oznaczały gorszą dotkliwość.

LSMeans odnoszą się do ogólnej skorygowanej średniej ciężkości VMS.

Uderzenia gorąca Klasyfikacja: Łagodne: uczucie ciepła bez pocenia się; Umiarkowane: uczucie ciepła z poceniem się, zdolność do kontynuowania aktywności; Ciężkie: uczucie gorąca z poceniem się, powodujące zaprzestanie aktywności.

Pacjenci odnotowywali liczbę uderzeń gorąca (w dzień iw nocy) w swoich dzienniczkach w zależności od ich nasilenia (łagodne/umiarkowane/silne).

Zmiana od wartości początkowej (dzień 0) pH pochwy w 2. i 4. tygodniu

Skala pH mierzy, jak kwaśna lub zasadowa jest substancja. Skala pH mieści się w zakresie od 0 do 14. pH 7 jest neutralne. pH poniżej 7 jest kwaśne. pH większe niż 7 jest zasadowe. Skala pH jest logarytmiczna, w wyniku czego każda cała wartość pH poniżej 7 jest dziesięć razy bardziej kwaśna niż kolejna wyższa wartość.

Normalne pH pochwy wynosi od 3,8 do 4,5, lekko kwaśne.

LSMeans odnoszą się do ogólnego skorygowanego średniego pH.

Zmiana wskaźnika dojrzewania pochwy w stosunku do wartości początkowej w 2. i 4. tygodniu

Wskaźnik dojrzewania pochwy obliczono, badając dojrzewanie nabłonka pochwy w zależności od typów złuszczonych komórek. Komórki przypodstawne są najmniej dojrzałymi komórkami, komórki pośrednie wykazują łagodne dojrzewanie, a komórki powierzchowne wykazują największą dojrzałość. Liczbę komórek wyraża się w procentach. Wskaźnik dojrzewania pochwy obliczono jako: 0,2* (komórki przypodstawne, %) + 0,6* (pośrednie komórki, %)+1,0*(powierzchowne komórki, %). Ta metoda jest opisana w Menopause 2005;12(6):708-15.

Wskaźnik służy jako obiektywny sposób oceny wydzielania lub odpowiedzi hormonalnej; niższe wartości wskazują na więcej niedojrzałych komórek na powierzchni (atrofia), podczas gdy wyższe wartości wskazują na bardziej dojrzały nabłonek.

LSMeans odnoszą się do ogólnego skorygowanego średniego procentu zliczonych komórek.

Zmiana stężenia estradiolu w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 2. i 4

LSMeans odnoszą się do ogólnego skorygowanego średniego stężenia estradiolu.

Zmiana stężenia progesteronu w stosunku do wartości wyjściowych w 2. i 4. tygodniu

Nie przedstawiono wyników ANCOVA z powtarzanymi pomiarami dla zmian stężeń progesteronu w stosunku do linii bazowej, ponieważ model nie był zbieżny.

Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali oceny menopauzy od wartości wyjściowej w 4. tygodniu

MRS składa się z 11 objawów menopauzy. Schemat punktacji jest prosty, tj. punktacja wzrasta punkt po punkcie wraz ze wzrostem nasilenia subiektywnie odczuwanych objawów w każdej z 11 pozycji (dotkliwość 0 [brak dolegliwości] 4 punkty punktowe [skrajnie nasilone objawy]). Respondent przedstawia swoją osobistą percepcję, zaznaczając jedno z 5 możliwych pól „dotkliwości” dla każdej pozycji. Złożony wynik (całkowity wynik) jest sumą 11 wyników pozycji, które mogą wahać się od 0 (brak objawów) do 44 (bardzo nasilone objawy). Niskie wyniki całkowite reprezentują mniej nasilone objawy menopauzy, podczas gdy wyższe wyniki oznaczają cięższe objawy.

Średnia zmiana procentowa w skali oceny menopauzy Całkowity wynik od wartości początkowej w 4. tygodniu

Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w 4. tygodniu = (wartość z 4. tygodnia – wartość z dnia 0)/(wartość z dnia 0) x 100. Uwaga: MRS składa się z 11 objawów, gdzie każdemu objawowi przypisuje się ocenę od 0 do 4 (0 = „Brak” i 4 = „Wyjątkowo ciężki”).