Dazatynib, paklitaksel i karboplatyna w leczeniu pacjentek z rakiem endometrium w stadium III-IV lub nawracającym

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć mierzalny stopień zaawansowania III, IV lub nawracającego raka endometrium, którego potencjał wyleczenia przez samą operację lub radioterapię jest niewielki
• Kwalifikują się pacjenci z następującymi histologicznymi typami komórek nabłonka: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak surowiczy, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy, mieszany rak nabłonkowy, gruczolakorak nieokreślony inaczej (I.N.O.), gruczolakorak śluzowy, rak płaskonabłonkowy, rak z komórek przejściowych i rak śródnercza; raka macicy nie kwalifikują się do żadnej z KOHORT
• Wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę; mierzalna choroba jest zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższy wymiar do zarejestrowania); każda zmiana musi mieć >= 20 mm przy pomiarze konwencjonalnymi technikami, w tym badaniem palpacyjnym, zwykłym prześwietleniem, tomografią komputerową (CT) i obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub >= 10 mm przy pomiarze przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej; mierzalne zmiany chorobowe muszą nadawać się do biopsji przed i po leczeniu
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną „zmianę docelową”, aby można było wykorzystać ją do oceny odpowiedzi w tym protokole zgodnie z definicją RECIST; guzy w obszarze wcześniej napromieniowanym będą określane jako zmiany „niebędące celem”, chyba że zostanie udokumentowana progresja lub zostanie wykonana biopsja w celu potwierdzenia utrzymywania się przez co najmniej 90 dni po zakończeniu radioterapii
• Stan sprawności pacjentek w Gynecologic Oncology Group (GOG) musi wynosić od 0 do 2
• Rekonwalescencja po niedawnej operacji, radioterapii lub chemioterapii
• Pacjenci powinni być wolni od czynnej infekcji wymagającej antybiotykoterapii (z wyjątkiem niepowikłanego zakażenia dróg moczowych [ZUM])
• Każdą terapię hormonalną skierowaną na nowotwór złośliwy należy przerwać co najmniej na tydzień przed rejestracją
• Jakakolwiek inna wcześniejsza terapia ukierunkowana na nowotwór złośliwy, w tym leki immunologiczne, musi zostać przerwana co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją
• pacjentki NIE powinny mieć wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium; wcześniejsze zastosowanie chemioterapii w połączeniu z pierwotną radioterapią jako radiouczulaczem nie wykluczałoby pacjenta z udziału w tym badaniu
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) większa lub równa 1500/ml, co odpowiada Common Terminology Criteria (CTCAE wersja [v]4) stopień 1
• Liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/mcL
• Kreatynina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), stopień 1 wg CTCAE v4
• Bilirubina mniejsza lub równa 1,5 x GGN (stopień 1 wg CTCAE v4)
• Stężenie transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy mniejsze lub równe 2,5 x GGN (stopień 1 wg CTCAE v4)
• Fosfataza zasadowa mniejsza lub równa 2,5 x GGN (stopień 1 wg CTCAE v4)
• Neuropatia (czuciowa i ruchowa) mniejsza lub równa CTCAE v4 stopnia 1
• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe nie jest przeciwwskazane, ale u pacjentów stosujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe należy spodziewać się zmiany parametrów krzepnięcia po rozpoczęciu leczenia dazatynibem; u pacjentów przyjmujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe parametry krzepnięcia należy oceniać raz w tygodniu w pierwszym cyklu po rozpoczęciu dazatynibu, raz w tygodniu w pierwszym cyklu po zmniejszeniu dawki i raz w tygodniu przez co najmniej dwa tygodnie po zakończeniu dazatynibu
• Warfaryna jest dozwolona w profilaktyce lub leczeniu zakrzepicy; Uwaga: heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona pod warunkiem, że czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi < 1,5; u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe parametry krzepnięcia należy oceniać raz w tygodniu w pierwszym cyklu po rozpoczęciu dazatynibu, raz w tygodniu w pierwszym cyklu po zmniejszeniu dawki i raz w tygodniu przez co najmniej dwa tygodnie po zakończeniu dazatynibu
• PT takie, że INR wynosi < 1,5 (lub mieści się w zakresie INR, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę terapeutycznej warfaryny) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) = < 1,5-krotność górnej granicy obowiązującej w placówce normalnego; pacjenci otrzymujący heparynę drobnocząsteczkową w profilaktyce lub leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej kwalifikują się, jeśli uznają, że ich terapia jest stabilna klinicznie
• Nasycenie tlenem większe lub równe 88% w powietrzu pokojowym (CTCAE 4 < stopień 2)
• Pacjenci muszą mieć wykonany wyjściowy elektrokardiogram (EKG) przed włączeniem do badania; EKG musi mieć skorygowany odstęp QT (QTc) < 450 ms i nie może wykazywać poważnych zaburzeń rytmu komorowego (częstoskurcz komorowy lub migotanie komór musi być mniejsze niż 3 uderzenia z rzędu)
• Frakcja wyrzutowa serca musi mieścić się w instytucjonalnym zakresie normy, jak zmierzono za pomocą badania frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF); należy pamiętać, że skany wyjściowe i podczas leczenia powinny być wykonywane przy użyciu tej samej metody i najlepiej w tej samej placówce
• Pacjenci muszą podpisać zatwierdzoną świadomą zgodę
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania i stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu dazatynibem
• Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki

• U pacjentów nie mogą występować żadne istotne klinicznie choroby układu krążenia, w tym:

  • Zawał mięśnia sercowego lub tachyarytmia komorowa w ciągu 6 miesięcy
  • Wydłużony QTc >= 480 ms (poprawka Fridericia)
  • Frakcja wyrzutowa mniejsza niż norma instytucjonalna
  • Poważna nieprawidłowość przewodzenia (chyba że obecny jest rozrusznik serca)
  • Pacjenci z objawami sercowo-płucnymi o nieznanej przyczynie (np. duszność, ból w klatce piersiowej itp.) należy ocenić za pomocą podstawowego badania echokardiograficznego z lub bez testu wysiłkowego, jeśli to konieczne, oprócz elektrokardiogramu (EKG) w celu wykluczenia wydłużenia odstępu QTc; pacjent może zostać skierowany do kardiologa według uznania głównego badacza; z badania należy wykluczyć pacjentów ze współistniejącą dysfunkcją krążeniowo-oddechową

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z izolowanymi nawrotami (pochwowymi, miedniczymi lub okołoaortalnymi), które można potencjalnie wyleczyć za pomocą radioterapii lub zabiegu chirurgicznego
• Pacjenci, którzy przeszli wcześniej chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej lub z przerzutami, są wykluczeni; pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię adjuwantową, muszą być wolni od choroby przez co najmniej 6 miesięcy
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniej radioterapię w leczeniu raka endometrium; wcześniejsza radioterapia mogła obejmować radioterapię miednicy, radioterapię miednicy/okołoaortalnej w rozszerzonym polu i/lub brachyterapię dopochwową, samą lub z chemioterapią jako środkiem uczulającym na promieniowanie; cała radioterapia musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym terminem badanej terapii; podczas rejestracji należy podać wcześniejsze pole promieniowania, dawkę promieniowania, liczbę frakcji oraz wcześniejsze daty rozpoczęcia i zakończenia napromieniowania
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej dazatynib; ponadto pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych; pacjentki mogły otrzymać wcześniej terapię hormonalną w leczeniu raka endometrium; wszelką terapię hormonalną należy przerwać co najmniej na tydzień przed pierwszym terminem badanej terapii; pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu należy wykluczyć z tego badania klinicznego
• Pacjenci z poważną, niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości; obejmuje to historię przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego; pacjenci z ropniem w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed pierwszym terminem leczenia dazatynibem nie kwalifikują się

• Pacjenci z czynnym krwawieniem lub stanami patologicznymi, które niosą ze sobą wysokie ryzyko krwawienia, takimi jak znane zaburzenie krzepnięcia krwi, koagulopatia lub guz obejmujący duże naczynia; pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiła istotna skaza krwotoczna niezwiązana z rakiem, w tym:

  • Skaza krwotoczna, wrodzona lub nabyta w ciągu roku przed rozpoczęciem terapii protokołowej (np. choroba von Willebranda, nabyte przeciwciała przeciw czynnikowi VIII); znaczne krwawienie z przewodu pokarmowego (GI) w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem
• Pacjenci z wywiadem lub potwierdzonym badaniem fizykalnym choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (leczonej lub nieleczonej), w tym pierwotnego guza mózgu, drgawek niekontrolowanych standardową terapią medyczną lub jakichkolwiek przerzutów do mózgu
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych (CTCAE v4 stopień 2 lub wyższy, z wyłączeniem łysienia) z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej
• Pacjenci nie mogą przyjmować ziela dziurawca ani pić soku grejpfrutowego podczas leczenia badanego leku (należy przerwać przyjmowanie ziela dziurawca co najmniej pięć dni przed rozpoczęciem dazatynibu)
• Pacjenci z aktywnym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym dowolnego stopnia
• Pacjenci otrzymujący dożylnie bisfosfoniany zgadzają się, że dożylne bisfosfoniany będą wstrzymane przez pierwsze 8 tygodni leczenia dazatynibem ze względu na ryzyko hipokalcemii i mogą być wznowione tylko wtedy, gdy jakakolwiek hipokalcemia zostanie skorygowana

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia; to zawiera:

  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako skurczowe > 140 mmHg lub rozkurczowe > 90 mm Hg
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od pierwszego terminu leczenia dazatynibem
  • zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia; dotyczyłoby to kobiet z migotaniem przedsionków, które wymagają leków kontrolujących częstość akcji serca
  • Choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego wg CTCAE v4
  • Przebyty incydent naczyniowo-mózgowy (CVA, udar), przemijający atak niedokrwienny (TIA) lub krwotok podpajęczynówkowy w ciągu sześciu miesięcy od pierwszej daty leczenia dazatynibem
  • Pacjenci z hipokaliemią lub hipomagnezemią, których nie można skorygować do prawidłowych granic przed leczeniem dazatynibem
  • Wymagane jednoczesne stosowanie leku, który może wydłużyć odstęp QT
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych zabronionych silnych inhibitorów cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4); w przypadku tych leków przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem wymagany jest okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 7 dni
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania blokerów histaminy (H2) i inhibitorów pompy protonowej (PPI) z dazatynibem (np. famotydyna, omeprazol); należy rozważyć zastosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast H2-blokerów lub IPP u pacjentów leczonych dazatynibem; jeśli konieczne jest leczenie lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, dawkę leku zobojętniającego kwas żołądkowy należy podać dwie godziny przed lub po dawce dazatynibu
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się
• Pacjenci w ciąży lub karmiący; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Rak macicy i inne mięsaki macicy zostaną wykluczone