Dasatinib, paclitaxel e carboplatino nel trattamento di pazienti con carcinoma endometriale in stadio III-IV o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma endometriale misurabile in stadio III, stadio IV o ricorrente il cui potenziale di cura con la sola chirurgia o radioterapia è scarso
• Sono ammissibili i pazienti con i seguenti tipi istologici di cellule epiteliali: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma sieroso, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare, carcinoma epiteliale misto, adenocarcinoma non altrimenti specificato (NAS), adenocarcinoma mucinoso, a cellule squamose, carcinoma a cellule transizionali e carcinoma mesonefrico; carcinosarcoma uterino non sono ammissibili per nessuno dei due COORTE
• Tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile; la malattia misurabile è definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (dimensione più lunga da registrare); ogni lesione deve essere >= 20 mm se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, raggi X, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (MRI), o >= 10 mm se misurata con TC spirale; le lesioni misurabili della malattia devono essere suscettibili di biopsia prima e dopo il trattamento
• I pazienti devono avere almeno una "lesione bersaglio" da utilizzare per valutare la risposta su questo protocollo come definito da RECIST; i tumori all'interno di un campo precedentemente irradiato saranno designati come lesioni "non bersaglio" a meno che non sia documentata la progressione o si ottenga una biopsia per confermare la persistenza almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia
• I pazienti devono avere un performance status GOG (Ginecologic Oncology Group) compreso tra 0 e 2
• Recupero dagli effetti di recenti interventi chirurgici, radioterapia o chemioterapia
• I pazienti devono essere liberi da infezioni attive che richiedano antibiotici (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario [UTI] non complicate)
• Qualsiasi terapia ormonale diretta al tumore maligno deve essere interrotta almeno una settimana prima della registrazione
• Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, compresi gli agenti immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima della registrazione
• Le pazienti non avrebbero dovuto assumere agenti chemioterapici precedenti per carcinoma endometriale avanzato o ricorrente; la precedente somministrazione di chemioterapia in combinazione con la radioterapia primaria come radiosensibilizzante non escluderebbe un paziente dalla partecipazione a questo studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.500/mcL, equivalente ai Common Terminology Criteria (CTCAE versione [v]4) grado 1
• Piastrine maggiori o uguali a 100.000/mcL
• Creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN), CTCAE v4 grado 1
• Bilirubina inferiore o uguale a 1,5 x ULN (CTCAE v4 grado 1)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) inferiore o uguale a 2,5 x ULN (CTCAE v4 grado 1)
• Fosfatasi alcalina inferiore o uguale a 2,5 x ULN (CTCAE v4 grado 1)
• Neuropatia (sensoriale e motoria) inferiore o uguale a CTCAE v4 grado 1
• L'anticoagulazione terapeutica non è controindicata, ma per quei pazienti in anticoagulazione terapeutica è prevista un'alterazione dei parametri della coagulazione dopo l'inizio del trattamento con dasatinib; per i pazienti in terapia anticoagulante, i parametri della coagulazione devono essere valutati settimanalmente per il primo ciclo dopo l'inizio di dasatinib, settimanalmente per il primo ciclo dopo una riduzione della dose e settimanalmente per un minimo di due settimane dopo l'interruzione di dasatinib
• Il warfarin è consentito per la profilassi o il trattamento della trombosi; Nota: l'eparina a basso peso molecolare è consentita a condizione che il rapporto tempo di protrombina (PT)/INR (international normalized ratio) del paziente sia =< 1,5; per i pazienti in terapia anticoagulante, i parametri della coagulazione devono essere valutati settimanalmente per il primo ciclo dopo l'inizio di dasatinib, settimanalmente per il primo ciclo dopo una riduzione della dose e settimanalmente per un minimo di due settimane dopo l'interruzione di dasatinib
• PT tale che l'INR sia =< 1,5 (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico) e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 volte il limite superiore istituzionale di normale; i pazienti che ricevono eparina a basso peso molecolare per la prevenzione o il trattamento della malattia tromboembolica venosa sono idonei se considerati clinicamente stabili nel loro regime
• Saturazione di ossigeno maggiore o uguale all'88% in aria ambiente (CTCAE 4 < grado 2)
• I pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) di riferimento prima dell'iscrizione allo studio; l'ECG deve avere un intervallo QT corretto (QTc) < 450 msec e non deve mostrare evidenza di grave aritmia ventricolare (la tachicardia ventricolare o la fibrillazione ventricolare devono essere inferiori a 3 battiti consecutivi)
• La frazione di eiezione cardiaca deve rientrare nell'intervallo istituzionale del normale misurato dal test della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF); si noti che le scansioni al basale e durante il trattamento devono essere eseguite utilizzando la stessa modalità e preferibilmente presso la stessa istituzione
• I pazienti devono aver firmato un consenso informato approvato
• Le pazienti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio e praticare una forma efficace di contraccezione durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento finale di dasatinib
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse intere

• I pazienti possono non avere alcuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui:

  • Infarto miocardico o tachiaritmia ventricolare entro 6 mesi
  • QTc prolungato >= 480 msec (correzione Fridericia)
  • Frazione di eiezione inferiore al normale istituzionale
  • Anomalia della conduzione maggiore (a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco)
  • Pazienti con qualsiasi sintomo cardiopolmonare di causa sconosciuta (ad es. mancanza di respiro, dolore toracico, ecc.) devono essere valutati mediante un ecocardiogramma basale con o senza test da sforzo, se necessario, oltre all'elettrocardiogramma (ECG) per escludere il prolungamento dell'intervallo QTc; il paziente può essere indirizzato a un cardiologo a discrezione del ricercatore principale; i pazienti con disfunzione cardiopolmonare sottostante devono essere esclusi dallo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti con recidive isolate (vaginali, pelviche o para-aortiche) suscettibili di trattamento potenzialmente curativo con radioterapia o chirurgia
• Sono esclusi i pazienti che hanno avuto un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata o metastatica; i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante devono essere liberi da malattia per almeno 6 mesi
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente radioterapia per il trattamento del carcinoma dell'endometrio; una precedente radioterapia può aver incluso radioterapia pelvica, radioterapia pelvica/paraortica a campo esteso e/o brachiterapia intravaginale, da sola o con chemioterapia come sensibilizzante alle radiazioni; tutta la radioterapia deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima data della terapia in studio; il campo di radiazione precedente, la dose di radiazione, il numero di frazioni e le date di inizio e fine della radiazione precedente devono essere forniti al momento della registrazione
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto dasatinib; inoltre, i pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali; i pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia ormonale per il trattamento del carcinoma dell'endometrio; tutte le terapie ormonali devono essere interrotte almeno una settimana prima della prima data della terapia in studio; i pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico
• Pazienti con ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea; questo include anamnesi di fistola addominale o perforazione gastrointestinale; i pazienti con ascesso intra-addominale entro 28 giorni prima della prima data di terapia con dasatinib non sono idonei

• Pazienti con sanguinamento attivo o condizioni patologiche che comportano un alto rischio di sanguinamento, come disturbi emorragici noti, coagulopatia o tumore che coinvolge i vasi maggiori; pazienti che hanno una storia di disturbi emorragici significativi non correlati al cancro, tra cui:

  • Diatesi emorragica, congenita o acquisita entro un anno prima dell'inizio della terapia del protocollo (ad es. malattia di von Willebrand, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti); significativo sanguinamento gastrointestinale (GI) entro tre mesi prima dell'inizio della terapia del protocollo
• Pazienti con anamnesi o evidenza all'esame obiettivo di malattia del sistema nervoso centrale (SNC) (trattata o non trattata), incluso tumore cerebrale primario, convulsioni non controllate con terapia medica standard o qualsiasi metastasi cerebrale
• Pazienti sottoposti a radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (CTCAE v4 grado 2 o superiore, esclusa l'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• I pazienti non possono assumere erba di San Giovanni o bere succo di pompelmo durante il trattamento in studio (interrompere l'erba di San Giovanni almeno cinque giorni prima di iniziare dasatinib)
• Pazienti con versamento pleurico o pericardico attivo di qualsiasi grado
• I pazienti che ricevono bifosfonati EV concordano che i bifosfonati EV saranno sospesi per le prime 8 settimane di terapia con dasatinib a causa del rischio di ipocalcemia e potranno essere ripresi solo se qualsiasi ipocalcemia è stata corretta

• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa; ciò comprende:

  • Ipertensione incontrollata, definita come sistolica > 140 mmHg o diastolica > 90 mmHg
  • Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi dalla prima data di terapia con dasatinib
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore della New York Heart Association (NYHA) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci; questo includerebbe le donne con fibrillazione atriale, che necessitano di farmaci per il controllo della frequenza
  • Malattia vascolare periferica di grado 2 CTCAE v4 o superiore
  • Storia di accidente cerebrovascolare (CVA, ictus), attacco ischemico transitorio (TIA) o emorragia subaracnoidea entro sei mesi dalla prima data della terapia con dasatinib
  • Pazienti con ipokaliemia o ipomagnesiemia se non può essere corretta entro i limiti normali prima del trattamento con dasatinib
  • Uso richiesto di un farmaco concomitante che può prolungare l'intervallo QT
• I pazienti potrebbero non ricevere alcun potente inibitore proibito del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); per questi farmaci è necessario un periodo di washout maggiore o uguale a 7 giorni prima di iniziare il trattamento con dasatinib
• L'uso concomitante di bloccanti dell'istamina (H2) e inibitori della pompa protonica (PPI) con dasatinib non è raccomandato (ad es. famotidina, omeprazolo); l'uso di antiacidi deve essere preso in considerazione al posto di H2 bloccanti o PPI nei pazienti in terapia con dasatinib; se è necessaria una terapia antiacida, la dose antiacida deve essere somministrata due ore prima o dopo la dose di dasatinib
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei
• Pazienti in gravidanza o allattamento; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Saranno esclusi il carcinosarcoma uterino e altri sarcomi dell'utero