Dasatinib, Paclitaxel och Carboplatin vid behandling av patienter med stadium III-IV eller återkommande endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha mätbart stadium III, stadium IV eller återkommande endometriekarcinom vars potential att botas genom kirurgi eller enbart strålbehandling är dålig
• Patienter med följande histologiska epitelcellstyper är kvalificerade: endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt karcinom, adenokarcinom ej specificerat på annat sätt (N.O.S.), mucinöst adenokarcinom, slemhinne- och transitionellt adenokarcinom, karcinom och transitionellt karcinom. livmoderkarcinosarkom är inte kvalificerade för någondera COHORT
• Alla patienter måste ha mätbar sjukdom; mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta dimension som ska registreras); varje lesion måste vara >= 20 mm mätt med konventionella tekniker, inklusive palpation, vanlig röntgen, datortomografi (CT) och magnetisk resonanstomografi (MRT), eller >= 10 mm mätt med spiral-CT; mätbara sjukdomsskador måste vara mottagliga för biopsi före och efter behandling
• Patienterna måste ha minst en "målskada" som ska användas för att bedöma svaret på detta protokoll enligt definitionen av RECIST; tumörer inom ett tidigare bestrålat fält kommer att betecknas som "icke-mål" lesioner om inte progression dokumenteras eller en biopsi erhålls för att bekräfta persistens minst 90 dagar efter avslutad strålbehandling
• Patienter måste ha en prestationsstatus för Gynecologic Oncology Group (GOG) på 0 till 2
• Återhämtning från effekterna av nyligen genomförda operationer, strålbehandling eller kemoterapi
• Patienter ska vara fria från aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag för okomplicerad urinvägsinfektion [UTI])
• All hormonbehandling riktad mot den maligna tumören måste avbrytas minst en vecka före registrering
• All annan tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive immunologiska medel, måste avbrytas minst tre veckor före registrering
• Patienter bör inte ha haft några tidigare kemoterapimedel för avancerad eller återkommande endometriecancer; tidigare administrering av kemoterapi i samband med primär strålbehandling som strålsensibilisator skulle inte utesluta en patient från att delta i denna studie
• Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1 500/mcL, motsvarande Common Terminology Criteria (CTCAE version [v]4) grad 1
• Blodplättar större än eller lika med 100 000/mcL
• Kreatinin mindre än eller lika med 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), CTCAE v4 grad 1
• Bilirubin mindre än eller lika med 1,5 x ULN (CTCAE v4 grad 1)
• Serumglutaminsyraoxaloättiksyratransaminas (SGOT) mindre än eller lika med 2,5 x ULN (CTCAE v4 grad 1)
• Alkaliskt fosfatas mindre än eller lika med 2,5 x ULN (CTCAE v4 grad 1)
• Neuropati (sensorisk och motorisk) mindre än eller lika med CTCAE v4 grad 1
• Terapeutisk antikoagulering är inte kontraindicerad, men för de patienter på terapeutisk antikoagulering förväntas förändringar i koagulationsparametrar efter påbörjad behandling med dasatinib; för patienter på terapeutisk antikoagulation bör koagulationsparametrar bedömas varje vecka för den första cykeln efter påbörjad behandling med dasatinib, varje vecka för den första cykeln efter en dosreduktion och varje vecka i minst två veckor efter avslutad dasatinib.
• Warfarin är tillåtet för profylax eller behandling av trombos; Obs: lågmolekylärt heparin är tillåtet förutsatt att patientens protrombintid (PT)/internationella normaliserade förhållande (INR) är =< 1,5; för patienter på antikoagulering bör koagulationsparametrar bedömas varje vecka för den första cykeln efter påbörjad behandling med dasatinib, varje vecka för den första cykeln efter en dosreduktion och varje vecka i minst två veckor efter avslutad dasatinib.
• PT så att INR är =< 1,5 (eller ett INR inom intervallet, vanligtvis mellan 2 och 3, om en patient är på en stabil dos av terapeutiskt warfarin) och en partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 gånger den institutionella övre gränsen av normal; patienter som får heparin med låg molekylvikt för att förebygga eller behandla venös tromboembolisk sjukdom är berättigade om de anses vara kliniskt stabila på sin behandling
• Syremättnad större än eller lika med 88 % på rumsluft (CTCAE 4 < grad 2)
• Patienter måste ha ett baslinjeelektrokardiogram (EKG) utfört innan de registreras för studien; EKG måste ha korrigerat QT-intervall (QTc) < 450 msek och får inte visa tecken på allvarlig ventrikulär arytmi (ventrikulär takykardi eller ventrikelflimmer måste vara mindre än 3 slag i rad)
• Hjärtets ejektionsfraktion måste ligga inom institutionellt intervall för normala mätt med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) test; Observera att baslinje- och behandlingsskanningar bör utföras med samma metod och helst på samma institution
• Patienter måste ha undertecknat ett godkänt informerat samtycke
• Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest innan studiestart och utöva en effektiv form av preventivmedel under studien och i minst 6 månader efter att ha fått den sista behandlingen med dasatinib
• Patienter måste kunna svälja hela tabletter

• Patienter kanske inte har någon kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive följande:

  • Myokardinfarkt eller ventrikulär takyarytmi inom 6 månader
  • Förlängd QTc >= 480 ms (Fridericia-korrigering)
  • Ejektionsfraktion mindre än institutionell normal
  • Stor överledningsstörning (såvida det inte finns en pacemaker)
  • Patienter med kardiopulmonella symtom av okänd orsak (t. andnöd, bröstsmärta, etc.) bör utvärderas med ett baslinjeekokardiogram med eller utan stresstest vid behov utöver elektrokardiogram (EKG) för att utesluta QTc-förlängning; patienten kan remitteras till en kardiolog efter huvudutredarens gottfinnande; Patienter med underliggande kardiopulmonell dysfunktion bör uteslutas från studien

Exklusions kriterier:

• Patienter som har isolerade recidiv (vaginalt, bäcken eller para-aorta) som är mottagliga för potentiellt botande behandling med strålbehandling eller kirurgi
• Patienter som har haft en tidigare kemoterapiregim för avancerad eller metastaserad sjukdom är exkluderade; patienter som fått adjuvant kemoterapi måste vara sjukdomsfria i minst 6 månader
• Patienter kan ha fått tidigare strålbehandling för behandling av endometriekarcinom; tidigare strålbehandling kan ha inkluderat bäckenstrålterapi, förlängd fältbäcken-/paraaortastrålterapi och/eller intravaginal brachyterapi, ensam eller tillsammans med kemoterapi som strålsensibiliserande; all strålbehandling måste avslutas minst 4 veckor före det första datumet för studieterapin; det tidigare strålfältet, stråldosen, antalet fraktioner och tidigare start- och stoppdatum för strålningen måste anges vid registreringen
• Patienter som tidigare har fått dasatinib; dessutom kanske patienter inte får några andra undersökningsmedel; patienter kan ha fått tidigare hormonbehandling för behandling av endometriekarcinom; all hormonbehandling måste avbrytas minst en vecka före det första datumet för studieterapin; Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning
• Patienter med allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur; detta inkluderar historia av bukfistel eller gastrointestinala perforationer; patienter med en intraabdominal abscess inom 28 dagar före det första datumet för dasatinib-behandling är inte berättigade

• Patienter med aktiv blödning eller patologiska tillstånd som medför hög risk för blödning, såsom känd blödningsstörning, koagulopati eller tumör som involverar stora kärl; patienter som har en historia av betydande blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive:

  • Blödande diates, medfödd eller förvärvad inom ett år innan protokollbehandling påbörjas (t. von Willebrands sjukdom, förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar); signifikant gastrointestinal (GI) blödning inom tre månader innan protokollbehandlingen påbörjas
• Patienter med anamnes eller bevis efter fysisk undersökning av sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) (behandlad eller obehandlad), inklusive primär hjärntumör, anfall som inte kontrolleras med standardmedicinsk behandling, eller några hjärnmetastaser
• Patienter som har genomgått strålbehandling inom 4 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar (CTCAE v4 grad 2 eller högre, exklusive alopeci) på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare
• Patienter kan inte ta johannesört eller dricka grapefruktjuice under studiebehandlingen (avbryt johannesört minst fem dagar innan du börjar med dasatinib)
• Patienter som har en aktiv pleural eller perikardiell utgjutning av vilken grad som helst
• Patienter som får IV-bisfosfonater är överens om att IV-bisfosfonater kommer att stoppas under de första 8 veckorna av dasatinib-behandling på grund av risken för hypokalcemi, och får återupptas endast om eventuell hypokalcemi har korrigerats

• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom; Detta inkluderar:

  • Okontrollerad hypertoni, definierad som systolisk > 140 mmHg eller diastolisk > 90 mm Hg
  • Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader efter det första datumet för dasatinib-behandling
  • New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre hjärtsvikt eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering; detta skulle inkludera kvinnor med förmaksflimmer, som kräver hastighetskontrollerande medicin
  • CTCAE v4 grad 2 eller högre perifer kärlsjukdom
  • Historik av cerebrovaskulär olycka (CVA, stroke), övergående ischemisk attack (TIA) eller subaraknoidal blödning inom sex månader efter det första datumet för dasatinib-behandling
  • Patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi om det inte kan korrigeras till inom normala gränser före behandling med dasatinib
  • Krävs användning av en samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet
• Patienter kanske inte får några förbjudna potenta cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)-hämmare; för dessa läkemedel krävs en tvättperiod på mer än eller lika med 7 dagar innan behandling med dasatinib påbörjas
• Samtidig användning av histamin (H2) blockerare och protonpumpshämmare (PPI) med dasatinib rekommenderas inte (t.ex. famotidin, omeprazol); användning av antacida bör övervägas i stället för H2-blockerare eller PPI hos patienter som får dasatinibbehandling; om antacidabehandling behövs ska antaciddosen administreras två timmar före eller efter dosen av dasatinib
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade
• Patienter som är gravida eller ammar; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid när hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Uterin carcinosarkom och andra sarkom i livmodern kommer att uteslutas