Dasatinib, paklitaxel a karboplatina v léčbě pacientek se stadiem III-IV nebo recidivujícím karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít měřitelné stadium III, stadium IV nebo recidivující karcinom endometria, jehož potenciál pro vyléčení samotnou operací nebo radiační terapií je slabý
• Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom z jasných buněk, smíšený epiteliální karcinom, adenokarcinom jinak blíže neurčený (N.O.S.), mucinózní adenokarcinom, spinocelulární buňky, karcinom z přechodných buněk a karcinom z přechodných buněk děložní karcinosarkom nejsou způsobilé pro žádnou z KOHORT
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán); každá léze musí být >= 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, počítačové tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), nebo >= 10 mm při měření spirálním CT; měřitelné léze onemocnění musí být přístupné biopsii před a po léčbě
• Pacienti musí mít alespoň jednu „cílovou lézi“, aby se mohla použít k posouzení odpovědi na tento protokol, jak je definováno v RECIST; nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako „necílové“ léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie
• Pacientky musí mít výkonnostní stav gynekologické onkologické skupiny (GOG) od 0 do 2
• Zotavení z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie
• Pacienti by neměli mít aktivní infekci vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest [UTI])
• Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací
• Jakákoli jiná předchozí léčba zaměřená na maligní nádor, včetně imunologických přípravků, musí být přerušena nejméně tři týdny před registrací
• Pacientky by neměly mít před chemoterapií ŽÁDNÁ chemoterapeutika pro pokročilý nebo recidivující karcinom endometria; předchozí podávání chemoterapie ve spojení s primární radiační terapií jako radiosenzibilizátoru by nevyloučilo pacienta z účasti v této studii
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1 500/mcL, ekvivalentní Common Terminology Criteria (CTCAE verze [v]4) stupeň 1
• Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcL
• Kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN), CTCAE v4 stupeň 1
• Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (CTCAE v4 stupeň 1)
• Sérová glutamátová oxalooctová transamináza (SGOT) menší nebo rovna 2,5 x ULN (CTCAE v4 stupeň 1)
• Alkalická fosfatáza nižší nebo rovna 2,5 x ULN (CTCAE v4 stupeň 1)
• Neuropatie (senzorická a motorická) menší nebo rovna CTCAE v4 stupně 1
• Terapeutická antikoagulace není kontraindikována, ale u pacientů s terapeutickou antikoagulací se po zahájení léčby dasatinibem očekává změna koagulačních parametrů; u pacientů na terapeutické antikoagulaci by měly být koagulační parametry hodnoceny týdně pro první cyklus po zahájení léčby dasatinibem, týdně pro první cyklus po snížení dávky a týdně po dobu minimálně dvou týdnů po ukončení léčby dasatinibem
• Warfarin je povolen pro profylaxi nebo léčbu trombózy; Poznámka: Nízkomolekulární heparin je povolen za předpokladu, že protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) pacienta je =< 1,5; u pacientů na antikoagulaci by měly být koagulační parametry hodnoceny týdně pro první cyklus po zahájení léčby dasatinibem, týdně pro první cyklus po snížení dávky a týdně po dobu minimálně dvou týdnů po ukončení léčby dasatinibem
• PT takový, že INR je =< 1,5 (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu) a parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5násobek ústavní horní hranice normální; pacienti, kteří dostávají nízkomolekulární heparin k prevenci nebo léčbě žilního tromboembolického onemocnění, jsou způsobilí, pokud jsou považováni za klinicky stabilní v jejich režimu
• Nasycení kyslíkem větší nebo rovné 88 % na vzduchu v místnosti (CTCAE 4 < stupeň 2)
• Pacientům musí být před zařazením do studie proveden základní elektrokardiogram (EKG); EKG musí mít korigovaný QT interval (QTc) < 450 ms a nesmí vykazovat známky závažné komorové arytmie (komorová tachykardie nebo komorová fibrilace musí být kratší než 3 tepy za sebou)
• Srdeční ejekční frakce musí být v rámci ústavního rozmezí normálu, jak je měřeno testováním ejekční frakce levé komory (LVEF); poznamenejte si, že základní a léčebné skeny by měly být prováděny za použití stejné modality a nejlépe ve stejné instituci
• Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas
• Pacientky ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní sérový těhotenský test a během studie a alespoň 6 měsíců po ukončení poslední léčby dasatinibem musí používat účinnou formu antikoncepce
• Pacienti musí být schopni polykat celé tablety

• Pacienti nemusí mít žádné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:

  • Infarkt myokardu nebo ventrikulární tachyarytmie do 6 měsíců
  • Prodloužený QTc >= 480 ms (korekce Fridericia)
  • Ejekční frakce nižší než ústavní norma
  • Velká porucha vedení (pokud není přítomen kardiostimulátor)
  • Pacienti s jakýmikoli kardiopulmonálními příznaky neznámé příčiny (např. dušnost, bolest na hrudi atd.) by měl být podle potřeby kromě elektrokardiogramu (EKG) hodnocen základním echokardiogramem se zátěžovým testem nebo bez něj, aby se vyloučilo prodloužení QTc; pacient může být odeslán ke kardiologovi podle uvážení hlavního zkoušejícího; pacienti se základní kardiopulmonální dysfunkcí by měli být ze studie vyloučeni

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří mají izolované recidivy (vaginální, pánevní nebo paraaortální), které jsou přístupné potenciálně kurativní léčbě radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem
• Pacienti, kteří měli předchozí chemoterapeutický režim pro pokročilé nebo metastatické onemocnění, jsou vyloučeni; pacienti, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii, musí být bez onemocnění po dobu nejméně 6 měsíců
• Pacientky mohly dříve podstoupit radiační terapii pro léčbu karcinomu endometria; předchozí radiační terapie mohla zahrnovat radiační terapii pánve, rozšířenou radiační terapii pánve/paraaorty a/nebo intravaginální brachyterapii, samotnou nebo s chemoterapií jako radiační senzibilizátor; veškerá radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před prvním datem studijní terapie; při registraci musí být uvedeno předchozí pole záření, dávka záření, počet frakcí a data předchozího začátku a konce záření
• Pacienti, kteří dříve užívali dasatinib; navíc pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky; pacientky mohly dříve dostávat hormonální terapii pro léčbu karcinomu endometria; veškerá hormonální terapie musí být přerušena alespoň jeden týden před prvním datem studijní terapie; pacienti se známými metastázami v mozku by měli být z této klinické studie vyloučeni
• Pacienti s vážnou, nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti; to zahrnuje anamnézu břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace; pacienti s intraabdominálním abscesem během 28 dnů před prvním datem léčby dasatinibem nejsou vhodní

• Pacienti s aktivním krvácením nebo patologickými stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá porucha krvácení, koagulopatie nebo nádor zahrnující velké cévy; pacienti, kteří mají v anamnéze významnou poruchu krvácení nesouvisející s rakovinou, včetně:

  • Krvácavá diatéza, vrozená nebo získaná během jednoho roku před zahájením protokolární terapie (např. von Willebrandova choroba, získané protilátky proti faktoru VIII); významné gastrointestinální (GI) krvácení během tří měsíců před zahájením protokolární terapie
• Pacienti s anamnézou nebo důkazem po fyzikálním vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (léčeného nebo neléčeného), včetně primárního mozkového nádoru, záchvatů nekontrolovaných standardní léčebnou terapií nebo jakýchkoli mozkových metastáz
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (CTCAE v4 stupeň 2 nebo vyšší, s výjimkou alopecie) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Pacienti během studijní léčby nemohou užívat třezalku tečkovanou ani pít grapefruitovou šťávu (přerušte třezalku nejméně pět dní před zahájením léčby dasatinibem)
• Pacienti, kteří mají aktivní pleurální nebo perikardiální výpotek jakéhokoli stupně
• Pacienti, kteří dostávají iv bisfosfonáty, souhlasí s tím, že iv bisfosfonáty budou vysazeny po dobu prvních 8 týdnů léčby dasatinibem kvůli riziku hypokalcémie a mohou být znovu zahájeny, pouze pokud byla hypokalcémie upravena

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním; to zahrnuje:

  • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolická > 140 mm Hg nebo diastolická > 90 mm Hg
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od prvního data léčby dasatinibem
  • Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu; to by zahrnovalo ženy s fibrilací síní, které potřebují léky na kontrolu frekvence
  • CTCAE v4 stupeň 2 nebo vyšší onemocnění periferních cév
  • Anamnéza cerebrovaskulární příhody (CMP, cévní mozková příhoda), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení do šesti měsíců od prvního data léčby dasatinibem
  • Pacienti s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud ji nelze před léčbou dasatinibem upravit na normální hodnoty
  • Nutné použití souběžné medikace, která může prodloužit QT interval
• Pacienti nemusí dostávat žádné zakázané silné inhibitory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4); u těchto léků je před zahájením léčby dasatinibem vyžadována vymývací perioda delší nebo rovna 7 dnům
• Současné užívání blokátorů histaminu (H2) a inhibitorů protonové pumpy (PPI) s dasatinibem se nedoporučuje (např. famotidin, omeprazol); u pacientů léčených dasatinibem je třeba zvážit použití antacidů namísto H2 blokátorů nebo PPI; pokud je nutná léčba antacid, dávka antacid by měla být podána dvě hodiny před nebo po dávce dasatinibu
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí
• těhotné nebo kojící pacientky; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Karcinosarkom dělohy a další sarkomy dělohy budou vyloučeny