Dasatinib, paclitaxel y carboplatino en el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio recidivante o en estadio III-IV

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un carcinoma endometrial medible en estadio III, estadio IV o recurrente cuyo potencial de curación solo con cirugía o radioterapia es bajo.
• Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado (NOS), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición y carcinoma mesonéfrico; carcinosarcoma uterino no son elegibles para ninguna COHORTE
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible; la enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga a registrar); cada lesión debe ser >= 20 mm cuando se mide mediante técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN), o >= 10 mm cuando se mide mediante TC helicoidal; las lesiones medibles de la enfermedad deben ser susceptibles de biopsia antes y después del tratamiento
• Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST; los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Gynecologic Oncology Group (GOG) de 0 a 2
• Recuperación de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
• Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluidos los agentes inmunológicos, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro.
• Los pacientes NO deben haber recibido agentes quimioterapéuticos previos para el cáncer de endometrio avanzado o recurrente; la administración previa de quimioterapia junto con radioterapia primaria como radiosensibilizador no excluiría a un paciente de participar en este ensayo
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1500/mcL, equivalente a los Criterios de Terminología Común (CTCAE versión [v]4) grado 1
• Plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
• Creatinina inferior o igual a 1,5 x límite superior normal institucional (ULN), CTCAE v4 grado 1
• Bilirrubina menor o igual a 1,5 x LSN (CTCAE v4 grado 1)
• Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) inferior o igual a 2,5 x ULN (CTCAE v4 grado 1)
• Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN (CTCAE v4 grado 1)
• Neuropatía (sensorial y motora) menor o igual a CTCAE v4 grado 1
• La anticoagulación terapéutica no está contraindicada, pero para aquellos pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, se espera una alteración en los parámetros de coagulación luego del inicio de dasatinib; para los pacientes con anticoagulación terapéutica, los parámetros de coagulación deben evaluarse semanalmente durante el primer ciclo después del inicio de dasatinib, semanalmente durante el primer ciclo después de una reducción de la dosis y semanalmente durante un mínimo de dos semanas después de suspender el dasatinib.
• La warfarina está permitida para la profilaxis o el tratamiento de la trombosis; Nota: se permite la heparina de bajo peso molecular siempre que el tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) del paciente sea =< 1,5; para los pacientes con anticoagulación, los parámetros de coagulación deben evaluarse semanalmente durante el primer ciclo después del inicio de dasatinib, semanalmente durante el primer ciclo después de una reducción de la dosis y semanalmente durante un mínimo de dos semanas después de suspender el dasatinib.
• TP tal que el INR es =< 1,5 (o un INR dentro del rango, por lo general entre 2 y 3, si un paciente recibe una dosis estable de warfarina terapéutica) y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 veces el límite superior institucional de normalidad; los pacientes que reciben heparina de bajo peso molecular para la prevención o el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa son elegibles si se consideran clínicamente estables en su régimen
• Saturación de oxígeno mayor o igual al 88% en aire ambiente (CTCAE 4 < grado 2)
• Los pacientes deben tener un electrocardiograma de referencia (EKG) realizado antes de inscribirse en el estudio; el EKG debe tener un intervalo QT corregido (QTc) < 450 ms y no debe mostrar evidencia de arritmia ventricular grave (la taquicardia ventricular o la fibrilación ventricular deben ser inferiores a 3 latidos seguidos)
• La fracción de eyección cardíaca debe estar dentro del rango institucional de lo normal según lo medido por la prueba de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI); tenga en cuenta que las exploraciones iniciales y durante el tratamiento deben realizarse utilizando la misma modalidad y preferiblemente en la misma institución
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado.
• Los pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio y estar practicando un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 6 meses después de recibir el tratamiento final de dasatinib.
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos enteros.

• Es posible que los pacientes no tengan ninguna enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • Infarto de miocardio o taquiarritmia ventricular dentro de los 6 meses
  • QTc prolongado >= 480 mseg (corrección Fridericia)
  • Fracción de eyección inferior a la normalidad institucional
  • Anomalía importante de la conducción (a menos que esté presente un marcapasos cardíaco)
  • Pacientes con síntomas cardiopulmonares de causa desconocida (p. dificultad para respirar, dolor torácico, etc.) debe evaluarse mediante un ecocardiograma de referencia con o sin prueba de esfuerzo, según sea necesario, además del electrocardiograma (EKG) para descartar la prolongación del intervalo QTc; el paciente puede ser derivado a un cardiólogo a discreción del investigador principal; los pacientes con disfunción cardiopulmonar subyacente deben ser excluidos del estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que tienen recurrencias aisladas (vaginal, pélvica o paraaórtica) que son susceptibles de tratamiento potencialmente curativo con radioterapia o cirugía
• Se excluyen los pacientes que han tenido un régimen de quimioterapia previo para enfermedad avanzada o metastásica; los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante deben estar libres de enfermedad durante al menos 6 meses
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa para el tratamiento del carcinoma endometrial; la radioterapia previa puede haber incluido radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/paraaórtica de campo extendido y/o braquiterapia intravaginal, sola o con quimioterapia como sensibilizador a la radiación; toda la radioterapia debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera fecha de la terapia del estudio; el campo de radiación anterior, la dosis de radiación, el número de fracciones y las fechas de inicio y finalización de la radiación anterior deben proporcionarse en el registro
• Pacientes que hayan recibido previamente dasatinib; además, es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación; las pacientes pueden haber recibido terapia hormonal previa para el tratamiento del carcinoma endometrial; toda la terapia hormonal debe suspenderse al menos una semana antes de la primera fecha de la terapia del estudio; los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan; esto incluye antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal; los pacientes con un absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores a la primera fecha de tratamiento con dasatinib no son elegibles

• Pacientes con hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales; pacientes que tienen antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos no relacionados con el cáncer, incluidos:

  • Diátesis hemorrágica, congénita o adquirida en el año anterior al inicio del protocolo de tratamiento (p. enfermedad de von Willebrand, anticuerpos anti-factor VIII adquiridos); sangrado gastrointestinal (GI) significativo dentro de los tres meses anteriores al inicio de la terapia del protocolo
• Pacientes con antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC) (tratada o no tratada), incluido un tumor cerebral primario, convulsiones no controladas con la terapia médica estándar o cualquier metástasis cerebral
• Pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos (CTCAE v4 grado 2 o mayor, excluyendo alopecia) debido a agentes administrados más de 4 semanas antes
• Los pacientes no pueden tomar hierba de San Juan ni beber jugo de toronja durante el tratamiento del estudio (suspender la hierba de San Juan al menos cinco días antes de comenzar con dasatinib)
• Pacientes que tienen un derrame pleural o pericárdico activo de cualquier grado
• Los pacientes que reciben bifosfonatos intravenosos aceptan que los bisfosfonatos intravenosos se suspenderán durante las primeras 8 semanas de tratamiento con dasatinib debido al riesgo de hipocalcemia, y pueden reiniciarse solo si se ha corregido cualquier hipocalcemia.

• Pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa; esto incluye:

  • Hipertensión no controlada, definida como sistólica > 140 mmHg o diastólica > 90 mmHg
  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la primera fecha de tratamiento con dasatinib
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación; esto incluiría a las mujeres con fibrilación auricular, que requieren medicamentos para controlar la frecuencia
  • CTCAE v4 grado 2 o mayor enfermedad vascular periférica
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los seis meses posteriores a la primera fecha de tratamiento con dasatinib
  • Pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia si no se puede corregir dentro de los límites normales antes del tratamiento con dasatinib
  • Uso requerido de un medicamento concomitante que puede prolongar el intervalo QT
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún inhibidor potente prohibido del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); para estos medicamentos, se requiere un período de lavado mayor o igual a 7 días antes de comenzar el tratamiento con dasatinib
• No se recomienda el uso concomitante de bloqueadores de histamina (H2) e inhibidores de la bomba de protones (IBP) con dasatinib (p. ej., famotidina, omeprazol); se debe considerar el uso de antiácidos en lugar de bloqueadores H2 o IBP en pacientes que reciben terapia con dasatinib; si se necesita terapia antiácida, la dosis antiácida debe administrarse dos horas antes o después de la dosis de dasatinib
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes que están embarazadas o amamantando; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Se excluirán el carcinosarcoma uterino y otros sarcomas del útero.