Dasatinibe, Paclitaxel e Carboplatina no tratamento de pacientes com câncer de endométrio em estágio III-IV ou recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter estágio mensurável III, estágio IV ou carcinoma endometrial recorrente, cujo potencial de cura por cirurgia ou radioterapia isoladamente seja baixo
• Pacientes com os seguintes tipos histológicos de células epiteliais são elegíveis: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial misto, adenocarcinoma não especificado de outra forma (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais e carcinoma mesonéfrico; carcinossarcoma uterino não são elegíveis para COHORT
• Todos os pacientes devem ter doença mensurável; doença mensurável é definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (dimensão mais longa a ser registrada); cada lesão deve ter >= 20 mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI), ou >= 10 mm quando medida por TC espiral; lesões mensuráveis ​​da doença devem ser passíveis de biópsia pré e pós-tratamento
• Os pacientes devem ter pelo menos uma "lesão-alvo" a ser usada para avaliar a resposta neste protocolo conforme definido pelo RECIST; tumores dentro de um campo previamente irradiado serão designados como lesões "não-alvo", a menos que a progressão seja documentada ou uma biópsia seja obtida para confirmar a persistência pelo menos 90 dias após o término da radioterapia
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) de 0 a 2
• Recuperação de efeitos de cirurgia recente, radioterapia ou quimioterapia
• Os pacientes devem estar livres de infecção ativa que necessite de antibióticos (com exceção de infecção não complicada do trato urinário [ITU])
• Qualquer terapia hormonal direcionada ao tumor maligno deve ser suspensa pelo menos uma semana antes do registro
• Qualquer outra terapia prévia dirigida ao tumor maligno, incluindo agentes imunológicos, deve ser descontinuada pelo menos três semanas antes do registro
• As pacientes não devem ter tido agentes quimioterápicos anteriores para câncer de endométrio avançado ou recorrente; administração prévia de quimioterapia em conjunto com radioterapia primária como um radiossensibilizador não excluiria um paciente da participação neste estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1.500/mcL, equivalente ao Common Terminology Criteria (CTCAE versão [v]4) grau 1
• Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
• Creatinina menor ou igual a 1,5 x limite superior normal institucional (ULN), CTCAE v4 grau 1
• Bilirrubina menor ou igual a 1,5 x LSN (CTCAE v4 grau 1)
• Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) menor ou igual a 2,5 x LSN (CTCAE v4 grau 1)
• Fosfatase alcalina menor ou igual a 2,5 x LSN (CTCAE v4 grau 1)
• Neuropatia (sensorial e motora) menor ou igual a CTCAE v4 grau 1
• A anticoagulação terapêutica não é contraindicada, mas para os pacientes em anticoagulação terapêutica, é esperada alteração nos parâmetros de coagulação após o início do dasatinibe; para pacientes em anticoagulação terapêutica, os parâmetros de coagulação devem ser avaliados semanalmente no primeiro ciclo após o início do dasatinibe, semanalmente no primeiro ciclo após a redução da dose e semanalmente por no mínimo duas semanas após a interrupção do dasatinibe
• A varfarina é permitida para profilaxia ou tratamento de trombose; Nota: a heparina de baixo peso molecular é permitida desde que o tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) do paciente seja =< 1,5; para pacientes em anticoagulação, os parâmetros de coagulação devem ser avaliados semanalmente no primeiro ciclo após o início do dasatinibe, semanalmente no primeiro ciclo após uma redução da dose e semanalmente por no mínimo duas semanas após a interrupção do dasatinibe
• PT de modo que o INR seja =< 1,5 (ou um INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3, se um paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica) e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 vezes o limite superior institucional de normais; pacientes recebendo heparina de baixo peso molecular para a prevenção ou tratamento de doença tromboembólica venosa são elegíveis se considerados clinicamente estáveis ​​em seu regime
• Saturação de oxigênio maior ou igual a 88% em ar ambiente (CTCAE 4 <grau 2)
• Os pacientes devem ter um eletrocardiograma (ECG) de linha de base realizado antes da inscrição no estudo; o eletrocardiograma deve ter intervalo QT corrigido (QTc) < 450 ms e não deve mostrar evidências de arritmia ventricular grave (taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular deve ser inferior a 3 batimentos seguidos)
• A fração de ejeção cardíaca deve estar dentro da faixa normal da instituição conforme medida pelo teste de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF); observe que os exames iniciais e de tratamento devem ser realizados usando a mesma modalidade e, de preferência, na mesma instituição
• Os pacientes devem ter assinado um consentimento informado aprovado
• As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes da entrada no estudo e estar praticando uma forma eficaz de contracepção durante o estudo e por pelo menos 6 meses após receberem o tratamento final de dasatinibe
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros

• Os pacientes podem não ter nenhuma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Infarto do miocárdio ou taquiarritmia ventricular em 6 meses
  • QTc prolongado >= 480 mseg (correção de Fridericia)
  • Fração de ejeção menor que o normal institucional
  • Grande anormalidade de condução (a menos que um marca-passo cardíaco esteja presente)
  • Doentes com quaisquer sintomas cardiopulmonares de causa desconhecida (p. falta de ar, dor no peito, etc.) devem ser avaliados por um ecocardiograma inicial com ou sem teste de estresse, conforme necessário, além do eletrocardiograma (ECG) para descartar o prolongamento do intervalo QTc; o paciente pode ser encaminhado para um cardiologista a critério do investigador principal; pacientes com disfunção cardiopulmonar subjacente devem ser excluídos do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com recorrências isoladas (vaginal, pélvica ou para-aórtica) passíveis de tratamento potencialmente curativo com radioterapia ou cirurgia
• Pacientes que tiveram um regime de quimioterapia anterior para doença avançada ou metastática são excluídos; pacientes que receberam quimioterapia adjuvante devem estar livres de doença por pelo menos 6 meses
• As pacientes podem ter recebido radioterapia prévia para tratamento de carcinoma endometrial; radioterapia prévia pode ter incluído radioterapia pélvica, radioterapia pélvica/para-aórtica de campo estendido e/ou braquiterapia intravaginal, isoladamente ou com quimioterapia como sensibilizador de radiação; toda a terapia de radiação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira data da terapia do estudo; o campo de radiação anterior, a dose de radiação, o número de frações e as datas de início e término da radiação anterior devem ser fornecidos no registro
• Pacientes que receberam dasatinibe anteriormente; além disso, os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental; as pacientes podem ter recebido terapia hormonal prévia para tratamento de carcinoma endometrial; toda a terapia hormonal deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes da primeira data da terapia do estudo; pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico
• Pacientes com feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas; isso inclui história de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal; pacientes com abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias antes da primeira data da terapia com dasatinibe são inelegíveis

• Pacientes com sangramento ativo ou condições patológicas que apresentam alto risco de sangramento, como distúrbio hemorrágico conhecido, coagulopatia ou tumor envolvendo grandes vasos; pacientes com histórico de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo:

  • Diátese hemorrágica, congênita ou adquirida dentro de um ano antes de iniciar a terapia de protocolo (por exemplo, doença de von Willebrand, anticorpos anti-fator VIII adquiridos); sangramento gastrointestinal (GI) significativo dentro de três meses antes de iniciar a terapia de protocolo
• Pacientes com histórico ou evidência no exame físico de doença do sistema nervoso central (SNC) (tratada ou não), incluindo tumor cerebral primário, convulsões não controladas com terapia médica padrão ou qualquer metástase cerebral
• Pacientes que fizeram radioterapia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (CTCAE v4 grau 2 ou superior, excluindo alopecia) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes
• Os pacientes não podem tomar erva de São João ou beber suco de toranja durante o tratamento do estudo (descontinuar a erva de São João pelo menos cinco dias antes de iniciar o dasatinibe)
• Pacientes com derrame pleural ou pericárdico ativo de qualquer grau
• Os pacientes que recebem bisfosfonatos IV concordam que os bisfosfonatos IV serão suspensos nas primeiras 8 semanas de terapia com dasatinibe devido ao risco de hipocalcemia e podem ser reiniciados somente se qualquer hipocalcemia tiver sido corrigida

• Pacientes com doença cardiovascular clinicamente significativa; isso inclui:

  • Hipertensão não controlada, definida como sistólica > 140 mmHg ou diastólica > 90 mmHg
  • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses da primeira data de terapia com dasatinibe
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação; isso incluiria mulheres com fibrilação atrial, que requerem medicação de controle de frequência
  • CTCAE v4 grau 2 ou maior doença vascular periférica
  • História de acidente vascular cerebral (AVC, acidente vascular cerebral), ataque isquêmico transitório (AIT) ou hemorragia subaracnóidea dentro de seis meses da primeira data da terapia com dasatinibe
  • Pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia se não puder ser corrigida para dentro dos limites normais antes do tratamento com dasatinibe
  • Uso obrigatório de medicação concomitante que pode prolongar o intervalo QT
• Os pacientes podem não estar recebendo inibidores potentes proibidos do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4); para esses medicamentos, é necessário um período de washout maior ou igual a 7 dias antes de iniciar o tratamento com dasatinibe
• O uso concomitante de bloqueadores de histamina (H2) e inibidores da bomba de prótons (IBP) com dasatinibe não é recomendado (por exemplo, famotidina, omeprazol); o uso de antiácidos deve ser considerado no lugar de bloqueadores H2 ou IBPs em pacientes recebendo terapia com dasatinibe; se for necessária terapia com antiácido, a dose do antiácido deve ser administrada duas horas antes ou depois da dose de dasatinibe
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
• Pacientes grávidas ou amamentando; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Carcinossarcoma uterino e outros sarcomas do útero serão excluídos