Dasatinib, Paclitaxel og Carboplatin til behandling af patienter med trin III-IV eller tilbagevendende endometriecancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have målbart stadium III, stadium IV eller tilbagevendende endometriekarcinom, hvis potentiale for helbredelse ved kirurgi eller strålebehandling alene er ringe
• Patienter med følgende histologiske epitelcelletyper er berettigede: endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelcarcinom, adenokarcinom ikke andet specificeret (N.O.S.), mucinøst adenokarcinom, carcinom, overgangscellekarcinom, carcinom, overgangscellekarcinom og overgangskræft. livmodercarcinosarkom er ikke berettiget til nogen af ​​de to kohorter
• Alle patienter skal have målbar sygdom; målbar sygdom defineres som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste dimension, der skal registreres); hver læsion skal være >= 20 mm målt med konventionelle teknikker, herunder palpation, almindelig røntgen, computertomografi (CT) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), eller >= 10 mm målt ved spiral-CT; målbare sygdomslæsioner skal være modtagelige for biopsi før og efter behandling
• Patienter skal have mindst én "mållæsion", der skal bruges til at vurdere respons på denne protokol som defineret af RECIST; tumorer inden for et tidligere bestrålet felt vil blive betegnet som "ikke-mål"-læsioner, medmindre progression er dokumenteret, eller der opnås en biopsi for at bekræfte persistens mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling
• Patienter skal have en Gynecologic Oncology Group (GOG) præstationsstatus på 0 til 2
• Restitution fra virkningerne af nylig operation, strålebehandling eller kemoterapi
• Patienter bør være fri for aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse af ukompliceret urinvejsinfektion [UTI])
• Enhver hormonbehandling rettet mod den ondartede tumor skal seponeres mindst en uge før registrering
• Enhver anden tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive immunologiske midler, skal seponeres mindst tre uger før registrering
• Patienter bør IKKE have haft tidligere kemoterapimidler mod fremskreden eller tilbagevendende endometriecancer; forudgående indgivelse af kemoterapi i forbindelse med primær strålebehandling som strålesensibilisator vil ikke udelukke en patient fra deltagelse i dette forsøg
• Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1.500/mcL, svarende til Common Terminology Criteria (CTCAE version [v]4) grad 1
• Blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
• Kreatinin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre grænse normal (ULN), CTCAE v4 grad 1
• Bilirubin mindre end eller lig med 1,5 x ULN (CTCAE v4 grad 1)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) mindre end eller lig med 2,5 x ULN (CTCAE v4 grad 1)
• Alkalisk fosfatase mindre end eller lig med 2,5 x ULN (CTCAE v4 grad 1)
• Neuropati (sensorisk og motorisk) mindre end eller lig med CTCAE v4 grad 1
• Terapeutisk antikoagulering er ikke kontraindiceret, men for de patienter på terapeutisk antikoagulering forventes ændringer i koagulationsparametrene efter påbegyndelse af dasatinib; for patienter på terapeutisk antikoagulering bør koagulationsparametre vurderes ugentligt i den første cyklus efter påbegyndelse af dasatinib, ugentligt i den første cyklus efter en dosisreduktion og ugentligt i mindst to uger efter ophør med dasatinib
• Warfarin er tilladt til profylakse eller behandling af trombose; Bemærk: Heparin med lav molekylvægt er tilladt, forudsat at patientens protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) er =< 1,5; for patienter på antikoagulering bør koagulationsparametre vurderes ugentligt i den første cyklus efter påbegyndelse af dasatinib, ugentligt i den første cyklus efter en dosisreduktion og ugentligt i mindst to uger efter ophør med dasatinib.
• PT således, at INR er =< 1,5 (eller en INR inden for området, sædvanligvis mellem 2 og 3, hvis en patient er på en stabil dosis af terapeutisk warfarin) og en partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 gange den institutionelle øvre grænse af normal; patienter, der får lavmolekylært heparin til forebyggelse eller behandling af venøs tromboembolisk sygdom, er kvalificerede, hvis de anses for at være klinisk stabile på deres regime
• Iltmætning større end eller lig med 88 % på rumluft (CTCAE 4 < grad 2)
• Patienter skal have et baseline elektrokardiogram (EKG) udført før tilmelding til undersøgelse; EKG'et skal have korrigeret QT-interval (QTc) < 450 msek og må ikke vise tegn på alvorlig ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation skal være mindre end 3 slag i træk)
• Hjerteudstødningsfraktion skal være inden for det institutionelle område af normal målt ved venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) test; Bemærk, at baseline- og behandlingsscanninger skal udføres med samme modalitet og helst på samme institution
• Patienter skal have underskrevet et godkendt informeret samtykke
• Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før studiestart og praktisere en effektiv form for prævention under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter at have modtaget den endelige behandling med dasatinib
• Patienter skal kunne sluge hele tabletter

• Patienter har muligvis ikke nogen klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

  • Myokardieinfarkt eller ventrikulær takyarytmi inden for 6 måneder
  • Forlænget QTc >= 480 msek (Fridericia-korrektion)
  • Ejektionsfraktion mindre end institutionel normal
  • Større ledningsabnormitet (medmindre en pacemaker er til stede)
  • Patienter med kardiopulmonale symptomer af ukendt årsag (f. åndenød, brystsmerter osv.) bør evalueres ved et baseline-ekkokardiogram med eller uden stresstest efter behov ud over elektrokardiogram (EKG) for at udelukke QTc-forlængelse; patienten kan henvises til en kardiolog efter den primære investigators skøn; patienter med underliggende kardiopulmonal dysfunktion bør udelukkes fra undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har isolerede tilbagefald (vaginalt, bækken eller para-aorta), der er modtagelige for potentielt helbredende behandling med strålebehandling eller kirurgi
• Patienter, der har haft et tidligere kemoterapiregime for fremskreden eller metastatisk sygdom, er udelukket; patienter, der fik adjuverende kemoterapi, skal være sygdomsfri i mindst 6 måneder
• Patienter kan have modtaget tidligere strålebehandling til behandling af endometriekarcinom; tidligere strålebehandling kan have inkluderet bækkenstrålebehandling, udvidet felt bækken/para-aorta strålebehandling og/eller intravaginal brachyterapi, alene eller med kemoterapi som strålingssensibilisator; al strålebehandling skal være afsluttet mindst 4 uger før den første dato for studieterapi; det forudgående strålefelt, strålingsdosis, antal fraktioner og forudgående strålings start- og stopdatoer skal oplyses ved registreringen
• Patienter, der tidligere har fået dasatinib; desuden modtager patienter muligvis ikke andre forsøgsmidler; patienter kan have modtaget forudgående hormonbehandling til behandling af endometriekarcinom; al hormonbehandling skal seponeres mindst en uge før den første dato for undersøgelsesbehandlingen; Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg
• Patienter med alvorlige, ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud; dette omfatter anamnese med abdominal fistel eller mave-tarmperforation; patienter med en intraabdominal absces inden for 28 dage før den første dato for dasatinib-behandling er ikke kvalificerede

• Patienter med aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning, såsom kendt blødningsforstyrrelse, koagulopati eller tumor, der involverer større kar; patienter, der har en historie med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft, herunder:

  • Blødende diatese, medfødt eller erhvervet inden for et år før påbegyndelse af protokolbehandling (f. von Willebrands sygdom, erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer); signifikant gastrointestinal (GI) blødning inden for tre måneder før påbegyndelse af protokolbehandling
• Patienter med historie eller bevis efter fysisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet (CNS) (behandlet eller ubehandlet), inklusive primær hjernetumor, anfald, der ikke er kontrolleret med standard medicinsk behandling, eller hjernemetastaser
• Patienter, der har fået strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger (CTCAE v4 grad 2 eller højere, ekskl. alopeci) på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere
• Patienter kan ikke tage perikon eller drikke grapefrugtjuice, mens de er i undersøgelsesbehandling (stop perikon mindst fem dage før start med dasatinib)
• Patienter, der har en aktiv pleural eller perikardiel effusion af enhver grad
• Patienter, der får IV-bisfosfonater, er enige om, at IV-bisfosfonater vil blive tilbageholdt i de første 8 uger af dasatinib-behandling på grund af risikoen for hypocalcæmi og kun må genoptages, hvis hypocalcæmi er blevet korrigeret

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom; dette inkluderer:

  • Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk > 140 mmHg eller diastolisk > 90 mm Hg
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder efter den første dato for dasatinib-behandling
  • New York Heart Association (NYHA) klasse II eller større kongestiv hjertesvigt eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin; dette vil omfatte kvinder med atrieflimren, som kræver hastighedsregulerende medicin
  • CTCAE v4 grad 2 eller større perifer vaskulær sygdom
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA, slagtilfælde), forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller subaraknoidal blødning inden for seks måneder efter den første dato for dasatinib-behandling
  • Patienter med hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, hvis det ikke kan korrigeres til inden for normale grænser før dasatinib-behandling
  • Påkrævet brug af samtidig medicin, der kan forlænge QT-intervallet
• Patienter får muligvis ikke nogen forbudte potente cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) hæmmere; for disse lægemidler kræves en udvaskningsperiode på mere end eller lig med 7 dage før påbegyndelse af dasatinib-behandling
• Samtidig brug af histamin (H2)-blokkere og protonpumpehæmmere (PPI'er) med dasatinib anbefales ikke (f.eks. famotidin, omeprazol); brugen af ​​antacida bør overvejes i stedet for H2-blokkere eller PPI'er hos patienter, der får dasatinib-behandling; hvis antacida-behandling er nødvendig, bør antacidadosis administreres to timer før eller efter dosis af dasatinib
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede
• Patienter, der er gravide eller ammer; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Uterin carcinosarkom og andre sarkomer i uterus vil blive udelukket