Dasatinib, Paclitaxel et Carboplatine dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre de stade III-IV ou récurrent

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un cancer mesurable de l'endomètre de stade III, de stade IV ou récurrent dont le potentiel de guérison par chirurgie ou radiothérapie seule est faible
• Les patients présentant les types de cellules épithéliales histologiques suivants sont éligibles : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome séreux, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires, carcinome épithélial mixte, adénocarcinome non spécifié (N.O.S.), adénocarcinome mucineux, épidermoïde, carcinome à cellules transitionnelles et carcinome mésonéphrique ; carcinosarcome utérin ne sont éligibles ni à l'une ni à l'autre
• Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable ; une maladie mesurable est définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (dimension la plus longue à enregistrer) ; chaque lésion doit être >= 20 mm lorsqu'elle est mesurée par des techniques conventionnelles, y compris la palpation, la radiographie standard, la tomodensitométrie (TDM) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM), ou >= 10 mm lorsqu'elle est mesurée par TDM en spirale ; les lésions pathologiques mesurables doivent pouvoir faire l'objet d'une biopsie avant et après le traitement
• Les patients doivent avoir au moins une « lésion cible » à utiliser pour évaluer la réponse sur ce protocole tel que défini par RECIST ; les tumeurs dans un champ précédemment irradié seront désignées comme des lésions « non ciblées » à moins que la progression ne soit documentée ou qu'une biopsie ne soit obtenue pour confirmer la persistance au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie
• Les patientes doivent avoir un indice de performance du groupe d'oncologie gynécologique (GOG) de 0 à 2
• Récupération des effets d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie récente
• Les patients doivent être exempts d'infection active nécessitant des antibiotiques (à l'exception des infections des voies urinaires non compliquées [UTI])
• Toute thérapie hormonale dirigée contre la tumeur maligne doit être interrompue au moins une semaine avant l'enregistrement
• Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris les agents immunologiques, doit être interrompu au moins trois semaines avant l'enregistrement
• Les patientes ne doivent avoir eu AUCUN agent chimiothérapeutique antérieur pour un cancer de l'endomètre avancé ou récurrent ; l'administration préalable d'une chimiothérapie en conjonction avec une radiothérapie primaire en tant que radiosensibilisant n'exclurait pas un patient de la participation à cet essai
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1 500/mcL, équivalent aux Critères de terminologie communs (CTCAE version [v]4) grade 1
• Plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
• Créatinine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure normale de l'établissement (LSN), CTCAE v4 grade 1
• Bilirubine inférieure ou égale à 1,5 x LSN (CTCAE v4 grade 1)
• Transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) sérique inférieure ou égale à 2,5 x LSN (CTCAE v4 grade 1)
• Phosphatase alcaline inférieure ou égale à 2,5 x LSN (CTCAE v4 grade 1)
• Neuropathie (sensorielle et motrice) inférieure ou égale à CTCAE v4 grade 1
• L'anticoagulation thérapeutique n'est pas contre-indiquée, mais pour les patients sous anticoagulation thérapeutique, une altération des paramètres de coagulation est attendue après l'initiation du dasatinib ; pour les patients sous anticoagulation thérapeutique, les paramètres de coagulation doivent être évalués chaque semaine pendant le premier cycle suivant l'initiation du dasatinib, chaque semaine pendant le premier cycle suivant une réduction de dose et chaque semaine pendant au moins deux semaines après l'arrêt du dasatinib
• La warfarine est autorisée pour la prophylaxie ou le traitement de la thrombose ; Remarque : l'héparine de bas poids moléculaire est autorisée à condition que le temps de prothrombine (PT)/rapport international normalisé (INR) du patient soit =< 1,5 ; pour les patients sous anticoagulation, les paramètres de coagulation doivent être évalués chaque semaine pendant le premier cycle après l'initiation du dasatinib, chaque semaine pendant le premier cycle après une réduction de dose et chaque semaine pendant au moins deux semaines après l'arrêt du dasatinib
• PT tel que l'INR est =< 1,5 (ou un INR dans l'intervalle, généralement entre 2 et 3, si un patient est sous une dose stable de warfarine thérapeutique) et un temps de thromboplastine partiel (PTT) =< 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale ; les patients recevant de l'héparine de bas poids moléculaire pour la prévention ou le traitement de la maladie thromboembolique veineuse sont éligibles s'ils sont considérés comme cliniquement stables sous leur régime
• Saturation en oxygène supérieure ou égale à 88% sur air ambiant (CTCAE 4 < grade 2)
• Les patients doivent subir un électrocardiogramme (ECG) de base avant de s'inscrire à l'étude ; l'ECG doit avoir un intervalle QT corrigé (QTc) < 450 msec et ne doit pas montrer de signes d'arythmie ventriculaire grave (la tachycardie ventriculaire ou la fibrillation ventriculaire doit être inférieure à 3 battements consécutifs)
• La fraction d'éjection cardiaque doit se situer dans la plage institutionnelle de la normale telle que mesurée par le test de fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG); notez que les analyses de base et de traitement doivent être effectuées en utilisant la même modalité et de préférence dans le même établissement
• Les patients doivent avoir signé un consentement éclairé approuvé
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude et pratiquer une forme efficace de contraception pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après avoir reçu le traitement final de dasatinib
• Les patients doivent pouvoir avaler des comprimés entiers

• Les patients peuvent ne pas avoir de maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris les suivantes :

  • Infarctus du myocarde ou tachyarythmie ventriculaire dans les 6 mois
  • QTc prolongé >= 480 msec (correction de Fridericia)
  • Fraction d'éjection inférieure à la normale institutionnelle
  • Anomalie majeure de la conduction (sauf si un stimulateur cardiaque est présent)
  • Les patients présentant des symptômes cardio-pulmonaires de cause inconnue (par ex. essoufflement, douleur thoracique, etc.) doivent être évalués par un échocardiogramme de base avec ou sans test d'effort, au besoin, en plus de l'électrocardiogramme (ECG) pour exclure un allongement de l'intervalle QTc ; le patient peut être référé à un cardiologue à la discrétion de l'investigateur principal ; les patients présentant un dysfonctionnement cardiopulmonaire sous-jacent doivent être exclus de l'étude

Critère d'exclusion:

• Patients présentant des récidives isolées (vaginales, pelviennes ou para-aortiques) pouvant faire l'objet d'un traitement potentiellement curatif par radiothérapie ou chirurgie
• Les patients qui ont déjà reçu un schéma de chimiothérapie pour une maladie avancée ou métastatique sont exclus ; les patients qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante doivent être sans maladie depuis au moins 6 mois
• Les patientes peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure pour le traitement d'un carcinome de l'endomètre ; une radiothérapie antérieure peut avoir inclus une radiothérapie pelvienne, une radiothérapie pelvienne/para-aortique à champ étendu et/ou une curiethérapie intravaginale, seule ou avec une chimiothérapie comme sensibilisant aux rayonnements ; toute radiothérapie doit être terminée au moins 4 semaines avant la première date de traitement à l'étude ; le champ de rayonnement antérieur, la dose de rayonnement, le nombre de fractions et les dates de début et d'arrêt du rayonnement antérieur doivent être fournis lors de l'inscription
• Patients ayant déjà reçu du dasatinib ; de plus, les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux ; les patientes peuvent avoir reçu une hormonothérapie antérieure pour le traitement du carcinome de l'endomètre ; toute hormonothérapie doit être interrompue au moins une semaine avant la première date de traitement de l'étude ; les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique
• Patients présentant une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ne cicatrisant pas ; ceci inclut des antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale ; les patients présentant un abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant la première date de traitement par le dasatinib ne sont pas éligibles

• Patients présentant des saignements actifs ou des conditions pathologiques qui comportent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu, une coagulopathie ou une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ; les patients qui ont des antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, notamment :

  • Diathèse hémorragique, congénitale ou acquise dans l'année précédant le début du protocole thérapeutique (par ex. maladie de von Willebrand, anticorps anti-facteur VIII acquis) ; saignement gastro-intestinal (GI) important dans les trois mois précédant le début du protocole de traitement
• Patients ayant des antécédents ou des preuves à l'examen physique d'une maladie du système nerveux central (SNC) (traitée ou non traitée), y compris une tumeur cérébrale primaire, des convulsions non contrôlées par un traitement médical standard ou toute métastase cérébrale
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (CTCAE v4 grade 2 ou supérieur, à l'exclusion de l'alopécie) dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant
• Les patients ne peuvent pas prendre de millepertuis ni boire de jus de pamplemousse pendant le traitement à l'étude (arrêter le millepertuis au moins cinq jours avant de commencer le dasatinib)
• Patients présentant un épanchement pleural ou péricardique actif de tout grade
• Les patients recevant des bisphosphonates IV conviennent que les bisphosphonates IV seront suspendus pendant les 8 premières semaines de traitement par dasatinib en raison du risque d'hypocalcémie, et ne pourront être repris que si toute hypocalcémie a été corrigée

• Patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative ; Ceci comprend:

  • Hypertension non contrôlée, définie comme systolique > 140 mmHg ou diastolique > 90 mmHg
  • Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant la première date de traitement par le dasatinib
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ; cela inclurait les femmes atteintes de fibrillation auriculaire, qui ont besoin de médicaments pour contrôler la fréquence
  • Maladie vasculaire périphérique CTCAE v4 grade 2 ou plus
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans les six mois suivant la première date de traitement par le dasatinib
  • Patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie si elle ne peut pas être corrigée dans les limites normales avant le traitement par dasatinib
  • Utilisation obligatoire d'un médicament concomitant pouvant allonger l'intervalle QT
• Les patients peuvent ne recevoir aucun inhibiteur puissant interdit du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4); pour ces médicaments, une période de sevrage supérieure ou égale à 7 jours est nécessaire avant de commencer le traitement par dasatinib
• L'utilisation concomitante de bloqueurs de l'histamine (H2) et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) avec le dasatinib n'est pas recommandée (par exemple, la famotidine, l'oméprazole) ; l'utilisation d'antiacides doit être envisagée à la place des anti-H2 ou des IPP chez les patients recevant un traitement par dasatinib ; si un traitement antiacide est nécessaire, la dose d'antiacide doit être administrée deux heures avant ou après la dose de dasatinib
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ; les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Le carcinosarcome utérin et les autres sarcomes de l'utérus seront exclus