Dasatinib, Paclitaxel und Carboplatin bei der Behandlung von Patientinnen mit Stadium III-IV oder rezidivierendem Endometriumkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patientinnen müssen ein messbares Stadium III, Stadium IV oder rezidivierendes Endometriumkarzinom haben, dessen Heilungspotenzial durch Operation oder Strahlentherapie allein gering ist
• Patienten mit den folgenden histologischen Epithelzelltypen sind geeignet: endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Adenokarzinom nicht anders spezifiziert (n.a.g.), muzinöses Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, Übergangszellkarzinom und mesonephrisches Karzinom; Uteruskarzinomsarkom sind für keine der Kohorten geeignet
• Alle Patienten müssen eine messbare Krankheit haben; messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längste zu erfassende Dimension) genau gemessen werden kann; jede Läsion muss >= 20 mm groß sein, wenn sie mit konventionellen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Röntgenaufnahme, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT), oder >= 10 mm, wenn sie mit Spiral-CT gemessen wird; messbare Krankheitsläsionen müssen für eine Biopsie vor und nach der Behandlung zugänglich sein
• Die Patienten müssen mindestens eine „Zielläsion“ haben, die zur Beurteilung des Ansprechens auf dieses Protokoll gemäß RECIST-Definition verwendet werden kann; Tumore innerhalb eines zuvor bestrahlten Feldes werden als "Nicht-Ziel"-Läsionen bezeichnet, es sei denn, es wird eine Progression dokumentiert oder eine Biopsie durchgeführt, um die Persistenz mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie zu bestätigen
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Gynecologic Oncology Group (GOG) von 0 bis 2 haben
• Erholung von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie
• Patienten sollten frei von aktiven Infektionen sein, die Antibiotika erfordern (mit Ausnahme von unkomplizierten Harnwegsinfektionen [UTI])
• Jede gegen den bösartigen Tumor gerichtete Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor der Registrierung abgesetzt werden
• Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich immunologischer Wirkstoffe, muss mindestens drei Wochen vor der Registrierung abgesetzt werden
• Patientinnen sollten zuvor KEINE Chemotherapeutika für fortgeschrittenen oder rezidivierenden Endometriumkrebs erhalten haben; eine frühere Verabreichung einer Chemotherapie in Verbindung mit einer primären Strahlentherapie als Strahlensensibilisator würde einen Patienten nicht von der Teilnahme an dieser Studie ausschließen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1.500/mcL, entspricht Common Terminology Criteria (CTCAE Version [v]4) Grad 1
• Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
• Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x Institutional Upper Limit Normal (ULN), CTCAE v4 Grad 1
• Bilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN (CTCAE v4 Grad 1)
• Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN (CTCAE v4 Grad 1)
• Alkalische Phosphatase kleiner oder gleich 2,5 x ULN (CTCAE v4 Grad 1)
• Neuropathie (sensorisch und motorisch) kleiner oder gleich CTCAE v4 Grad 1
• Eine therapeutische Antikoagulation ist nicht kontraindiziert, aber bei Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, ist nach Beginn der Behandlung mit Dasatinib mit einer Veränderung der Gerinnungsparameter zu rechnen; Bei Patienten unter therapeutischer Antikoagulation sollten die Gerinnungsparameter wöchentlich im ersten Zyklus nach Beginn der Behandlung mit Dasatinib, wöchentlich im ersten Zyklus nach einer Dosisreduktion und wöchentlich für mindestens zwei Wochen nach Absetzen von Dasatinib bestimmt werden
• Warfarin ist zur Prophylaxe oder Behandlung von Thrombosen zugelassen; Hinweis: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist zulässig, sofern die Prothrombinzeit (PT)/international normalisierte Ratio (INR) des Patienten = < 1,5 ist; Bei Patienten unter Antikoagulation sollten die Gerinnungsparameter im ersten Zyklus nach Beginn der Behandlung mit Dasatinib wöchentlich, im ersten Zyklus nach einer Dosisreduktion wöchentlich und nach Absetzen von Dasatinib mindestens zwei Wochen lang wöchentlich bestimmt werden
• PT so, dass INR =< 1,5 (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält) und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) =< 1,5-mal die institutionelle Obergrenze ist von normal; Patienten, die niedermolekulares Heparin zur Vorbeugung oder Behandlung einer venösen thromboembolischen Erkrankung erhalten, sind geeignet, wenn sie bei ihrem Regime als klinisch stabil angesehen werden
• Sauerstoffsättigung größer oder gleich 88 % in Raumluft (CTCAE 4 < Grad 2)
• Bei den Patienten muss vor der Aufnahme in die Studie ein Basis-Elektrokardiogramm (EKG) durchgeführt werden; das EKG muss ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 450 ms haben und darf keine Anzeichen einer schweren ventrikulären Arrhythmie aufweisen (ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern muss weniger als 3 Schläge hintereinander sein)
• Die kardiale Ejektionsfraktion muss innerhalb des institutionellen Bereichs des Normalwerts liegen, gemessen durch Tests der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF); Beachten Sie, dass Baseline- und On-Treatment-Scans mit derselben Modalität und vorzugsweise in derselben Einrichtung durchgeführt werden sollten
• Die Patienten müssen eine genehmigte Einverständniserklärung unterschrieben haben
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Behandlung mit Dasatinib eine wirksame Form der Empfängnisverhütung praktizieren
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken

• Die Patienten haben möglicherweise keine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich der folgenden:

  • Myokardinfarkt oder ventrikuläre Tachyarrhythmie innerhalb von 6 Monaten
  • Verlängertes QTc >= 480 ms (Fridericia-Korrektur)
  • Ejektionsfraktion geringer als institutionell normal
  • Schwerwiegende Überleitungsstörung (sofern kein Herzschrittmacher vorhanden ist)
  • Patienten mit kardiopulmonalen Symptomen unbekannter Ursache (z. Kurzatmigkeit, Schmerzen im Brustkorb usw.) sollten zusätzlich zum Elektrokardiogramm (EKG) durch ein Basis-Echokardiogramm mit oder ohne Belastungstest bewertet werden, um eine QTc-Verlängerung auszuschließen; der Patient kann nach Ermessen des leitenden Prüfarztes an einen Kardiologen überwiesen werden; Patienten mit zugrunde liegender kardiopulmonaler Dysfunktion sollten von der Studie ausgeschlossen werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit isolierten Rezidiven (vaginal, pelvin oder paraaortal), die für eine potenziell kurative Behandlung mit Strahlentherapie oder Operation geeignet sind
• Patienten, die zuvor eine Chemotherapie gegen eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten haben, sind ausgeschlossen; Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben, müssen mindestens 6 Monate krankheitsfrei sein
• Die Patientinnen haben möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten; vorherige Strahlentherapie kann Beckenstrahlentherapie, Becken-/paraaortale Strahlentherapie mit erweitertem Feld und/oder intravaginale Brachytherapie, allein oder mit Chemotherapie als Strahlensensibilisator, umfasst haben; alle Strahlentherapien müssen mindestens 4 Wochen vor dem ersten Termin der Studientherapie abgeschlossen sein; Bei der Registrierung müssen das vorherige Bestrahlungsfeld, die Bestrahlungsdosis, die Anzahl der Fraktionen sowie das Datum des vorherigen Bestrahlungsbeginns und -endes angegeben werden
• Patienten, die zuvor Dasatinib erhalten haben; Darüber hinaus erhalten die Patienten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen; Patienten haben möglicherweise eine vorherige Hormontherapie zur Behandlung des Endometriumkarzinoms erhalten; jede Hormontherapie muss mindestens eine Woche vor dem ersten Termin der Studientherapie abgesetzt werden; Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden
• Patienten mit schweren, nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen; dies schließt eine Anamnese von Bauchfisteln oder Magen-Darm-Perforationen ein; Patienten mit einem intraabdominalen Abszess innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Datum der Dasatinib-Therapie sind nicht geeignet

• Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Zuständen, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. bekannte Blutungsstörung, Koagulopathie oder Tumor mit Beteiligung großer Gefäße; Patienten mit einer Vorgeschichte von signifikanten Blutgerinnungsstörungen, die nicht mit Krebs in Verbindung stehen, einschließlich:

  • Blutungsdiathese, angeboren oder erworben innerhalb eines Jahres vor Beginn der Protokolltherapie (z. von-Willebrand-Krankheit, erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper); signifikante gastrointestinale (GI) Blutungen innerhalb von drei Monaten vor Beginn der Protokolltherapie
• Patienten mit Anamnese oder Anzeichen bei körperlicher Untersuchung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) (behandelt oder unbehandelt), einschließlich primärem Hirntumor, Anfällen, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden, oder Hirnmetastasen
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen (CTCAE v4 Grad 2 oder höher, ausgenommen Alopezie) erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Patienten dürfen während der Studienbehandlung kein Johanniskraut einnehmen oder Grapefruitsaft trinken (Johanniskraut mindestens fünf Tage vor Beginn von Dasatinib absetzen).
• Patienten mit aktivem Pleura- oder Perikarderguss jeden Grades
• Patienten, die i.v. Bisphosphonate erhalten, stimmen zu, dass i.v. Bisphosphonate wegen des Risikos einer Hypokalzämie in den ersten 8 Wochen der Dasatinib-Therapie ausgesetzt werden und erst wieder aufgenommen werden dürfen, wenn eine etwaige Hypokalzämie korrigiert wurde

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung; das beinhaltet:

  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolisch > 140 mmHg oder diastolisch > 90 mmHg
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach dem ersten Datum der Dasatinib-Therapie
  • dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höher oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern; Dazu gehören Frauen mit Vorhofflimmern, die frequenzkontrollierende Medikamente benötigen
  • CTCAE v4 Grad 2 oder höher periphere Gefäßerkrankung
  • Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA, Schlaganfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von sechs Monaten nach dem ersten Datum der Dasatinib-Therapie
  • Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese vor der Behandlung mit Dasatinib nicht auf normale Grenzen korrigiert werden kann
  • Erforderliche Einnahme eines Begleitmedikaments, das das QT-Intervall verlängern kann
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine verbotenen potenten Cytochrom P450, Familie 3, Subfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4)-Inhibitoren; Für diese Arzneimittel ist vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen erforderlich
• Die gleichzeitige Anwendung von Histamin (H2)-Blockern und Protonenpumpenhemmern (PPI) mit Dasatinib wird nicht empfohlen (z. B. Famotidin, Omeprazol); die Anwendung von Antazida anstelle von H2-Blockern oder PPI bei Patienten, die eine Dasatinib-Therapie erhalten, sollte in Betracht gezogen werden; Wenn eine Antazida-Therapie erforderlich ist, sollte die Antazida-Dosis zwei Stunden vor oder nach der Dasatinib-Dosis verabreicht werden
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet
• Schwangere oder stillende Patienten; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Uteruskarzinomsarkom und andere Sarkome des Uterus werden ausgeschlossen