SBRT Plus Pembrolizumab i Trametynib w leczeniu raka trzustki

Tło i cel:

Rak trzustki jest jednym z najbardziej śmiercionośnych nowotworów złośliwych i czwartą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka u obu płci w Stanach Zjednoczonych, gdzie śmiertelność i zapadalność wzrastają w ciągu ostatniej dekady, przy najniższym 5-letnim wskaźniku przeżycia wynoszącym 9% wśród wszystkich nowotworów. Chociaż uważa się, że resekcja chirurgiczna zapewnia długoterminową kontrolę choroby, tylko 20% pacjentów było kandydatami do operacji z wyprzedzeniem i niestety, nawet jeśli przepisano chemioterapię uzupełniającą, około 50% pacjentów dozna wznowy miejscowej. Pomimo pojawienia się immunoterapii jako nowego paradygmatu leczenia, w raku trzustki uzyskano niewielką poprawę wyników leczenia. Można to przypisać wrodzonym mutacjom genetycznym i immunosupresyjnemu mikrośrodowisku. Wykazano, że radioterapia może zwiększać uwalnianie i wychwyt antygenów związanych z nowotworem, promując w ten sposób priming przeciwnowotworowych komórek T i poprawiając dostęp do guzów dzięki wpływowi zarówno na unaczynienie guza, jak i środowisko chemokin.

Pomimo pojawienia się inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych jako nowego paradygmatu leczenia nowotworów, wyniki badań nad skutecznością samej immunoterapii raka trzustki były rozczarowujące. Ze względu na zwiększoną immunogenność napromieniania guza, podstawowym uzasadnieniem połączenia radioterapii i immunoterapii jest to, że promieniowanie może nieinwazyjnie pobudzić układ odpornościowy do walki z komórkami nowotworowymi, gdzie ułatwiona jest prezentacja antygenu i kostymulacja, tworząc w ten sposób odpowiedzi immunologiczne przeciwko wcześniej ukrytym epitopom, które są wspólne dla odległych przerzutów, podczas gdy inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego mogą odwracać immunosupresyjne działanie mikrośrodowiska guza, ułatwiając w ten sposób odporność przeciwnowotworową.

Chociaż mutacje onkogenne w KRAS są częste w raku trzustki, białka KRAS są trudne do ukierunkowania ze względu na wysokie powinowactwo do GTP i / lub GDP. Dlatego podjęto wysiłki w celu opracowania terapii ukierunkowanych na główne szlaki efektorowe w dół, które obejmują szlaki sygnałowe RAS-RAF-MEK-ERK i PI3K-PDPK1-AKT. Inhibitor MEK trametynib sam lub w połączeniu z chemioterapią lub inhibitorem autofagii hydroksychlorochiną może prawdopodobnie mieć pozytywny wpływ na regresję nowotworu.

W odniesieniu do wznowy miejscowej po operacji zalecono, aby chemioterapia z opcjonalną radioterapią mogła być leczeniem pierwszego rzutu bez dodatku terapii celowanej lub immunoterapii, ponieważ żadne badania nie oceniały skuteczności tego schematu. Dlatego celem naszego badania było porównanie wyników stereotaktycznej radioterapii ciała (SBRT) z pembrolizumabem i trametynibem oraz SBRT z gemcytabiną w miejscowo nawrotowym raku trzustki po resekcji chirurgicznej.

Procedura badania:

1. Wszystkie próbki chirurgiczne poddano barwieniu immunohistochemicznemu PD-L1, sklasyfikowanemu jako TC3 ≥ 50% lub TC2 ≥ 5%, ale < 50% lub TC1 ≥ 1%, ale < 5% i IC3 ≥ 10% lub IC2 ≥ 5%, ale < 10% lub IC1 ≥ 1% ale <5%.
2. Mutacje KRAS analizowano przez amplifikację PCR i bezpośrednie sekwencjonowanie eksonu 2. Do dalszego potwierdzenia zastosowano metodę polimorfizmu fragmentów restrykcyjnych.
3. W grupie SBRT plus pembrolizumab i trametynib podawano dożylnie 200 mg pembrolizumabu co 3 tygodnie i 2 mg trametynibu doustnie raz dziennie.
4. W grupie otrzymującej SBRT z gemcytabiną pacjenci otrzymywali dożylnie gemcytabinę (1000 mg/m2) w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu przez osiem cykli przy braku progresji choroby.
5. Zalecana dawka SBRT waha się od 35-40Gy/5f z pojedynczą dawką 7-8Gy.