膵臓癌に対する SBRT とペムブロリズマブおよびトラメチニブの併用

背景と目的：

膵臓がんは最も致死率の高い悪性腫瘍の 1 つであり、米国の男女両方でがんによる死亡原因の第 4 位を占めており、死亡率と発生率は過去 10 年間で増加しており、5 年生存率はすべてのがんの中で 9% と最低です。 外科的切除は長期的な疾病管理をもたらすと考えられていますが、先行手術の対象となった患者は 20% にすぎず、残念ながら、補助化学療法が処方された場合でも、患者の約 50% が局所再発を被ります。 新しい治療パラダイムとして免疫療法が出現したにもかかわらず、膵臓がんの転帰の改善はほとんど見られませんでした。 これは、その固有の遺伝子変異と免疫抑制性の微小環境に起因する可能性があります。 放射線療法は、腫瘍関連抗原の放出と取り込みを促進し、抗腫瘍 T 細胞プライミングを促進し、腫瘍血管系とケモカイン環境の両方への影響により腫瘍へのアクセスを促進することが実証されています。

がんの新しい治療パラダイムとして免疫チェックポイント阻害剤が出現したにもかかわらず、膵臓がんに対する免疫療法単独の有効性に関する調査結果は期待外れでした。 腫瘍照射の強化された免疫原性により、放射線療法と免疫療法の組み合わせの根底にある理論的根拠は、放射線が腫瘍細胞に対する免疫系を非侵襲的にプライミングできるため、抗原提示と共刺激が促進され、以前は隠れていたエピトープに対する免疫応答を生み出すことです。免疫チェックポイント阻害剤は腫瘍微小環境の免疫抑制効果を逆転させ、抗腫瘍免疫を促進します。

KRAS の発癌性変異は膵臓癌でよく見られますが、KRAS タンパク質は GTP および/または GDP に対する親和性が高いため、標的とするのが困難です。 したがって、RAS-RAF-MEK-ERK および PI3K-PDPK1-AKT シグナル伝達経路を含む主要な下流エフェクター経路を標的とする治療法を開発するための努力がなされてきました。 MEK阻害剤トラメチニブ単独、または化学療法またはオートファジー阻害剤ヒドロキシクロロキンとの併用は、おそらく腫瘍退縮にプラスの効果をもたらす可能性があります。

手術後の局所再発に関しては、このレジメンの有効性を調査した研究がないため、標的療法や免疫療​​法を追加せずに、オプションの放射線療法を伴う化学療法が第一選択治療になる可能性があることが推奨されました。 したがって、我々の研究の目的は、外科的切除後の局所再発膵臓癌に対するペムブロリズマブとトラメチニブによる定位放射線療法（SBRT）とゲムシタビンによるSBRTとの間の結果を比較することでした。

研究手順:

1. すべての外科標本は、PD-L1 の免疫組織化学染色を受け、TC3 ≧ 50% または TC2 ≧ 5% であるが < 50% または TC1 ≧ 1% であるが < 5% および IC3 ≧ 10% または IC2 ≧ 5% であるが < 10% またはIC1 1%以上5%未満。
2. KRAS 変異は、エクソン 2 の PCR 増幅および直接配列決定によって分析されました。さらに確認するために、制限長フラグメント多型法が使用されました。
3. SBRT とペムブロリズマブおよびトラメチニブの併用群では、ペンブロリズマブ 200 mg が 3 週間ごとに静脈内投与され、トラメチニブ 2 mg が 1 日 1 回経口投与されました。
4. SBRT とゲムシタビンのグループでは、疾患の進行がない状態で、患者は 21 日サイクルの各 1 日目と 8 日目にゲムシタビン (1000mg/m2) を 8 サイクル静脈内投与されました。
5. SBRT の処方線量は 35-40Gy/5f で、単回線量は 7-8Gy です。