SBRT plus Pembrolizumab und Trametinib bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Hintergrund und Ziel:

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der tödlichsten Malignome und die vierthäufigste Krebstodesursache bei beiden Geschlechtern in den USA, wo die Mortalität und Inzidenz in den letzten zehn Jahren zugenommen hat, mit einer niedrigsten 5-Jahres-Überlebensrate von 9 % unter allen Krebsarten. Obwohl davon ausgegangen wird, dass die chirurgische Resektion eine langfristige Krankheitskontrolle bietet, kamen nur 20 % der Patienten für eine Voraboperation infrage, und unglücklicherweise erleiden etwa 50 % der Patienten ein Lokalrezidiv, selbst wenn eine adjuvante Chemotherapie verschrieben wird. Trotz des Aufkommens der Immuntherapie als neues Behandlungsparadigma wurde bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nur eine geringe Verbesserung der Ergebnisse festgestellt. Dies kann seinen inhärenten genetischen Mutationen und seiner immunsuppressiven Mikroumgebung zugeschrieben werden. Es wurde gezeigt, dass die Strahlentherapie die Freisetzung und Aufnahme von Tumor-assoziierten Antigenen verbessern kann, wodurch das Priming von Antitumor-T-Zellen gefördert und der Zugang zu Tumoren aufgrund von Wirkungen sowohl auf das Tumorgefäßsystem als auch auf das Chemokinmilieu verbessert wird.

Trotz des Aufkommens von Immun-Checkpoint-Inhibitoren als neuartiges Behandlungsparadigma für Krebserkrankungen waren die Ergebnisse von Untersuchungen zur Wirksamkeit der Immuntherapie allein bei Bauchspeicheldrüsenkrebs enttäuschend. Aufgrund der verstärkten Immunogenität der Tumorbestrahlung besteht die zugrunde liegende Begründung für die Kombination von Strahlentherapie und Immuntherapie darin, dass die Bestrahlung das Immunsystem nichtinvasiv gegen Tumorzellen stimulieren kann, wobei die Antigenpräsentation und Kostimulation erleichtert werden, wodurch Immunantworten gegen zuvor verborgene Epitope erzeugt werden von Fernmetastasen geteilt werden, während Immun-Checkpoint-Inhibitoren die immunsuppressiven Wirkungen der Tumor-Mikroumgebung umkehren können und so die Antitumor-Immunität erleichtern.

Obwohl onkogene Mutationen in KRAS bei Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig vorkommen, sind KRAS-Proteine ​​aufgrund ihrer hohen Affinität für GTP und/oder GDP schwer anzugreifen. Daher wurden Anstrengungen unternommen, um Therapien zu entwickeln, die auf die wichtigsten nachgeschalteten Effektorwege abzielen, zu denen die RAS-RAF-MEK-ERK- und PI3K-PDPK1-AKT-Signalwege gehören. Der MEK-Hemmer Trametinib allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie oder dem Autophagie-Hemmer Hydroxychloroquin kann wahrscheinlich positive Auswirkungen auf die Tumorregression haben.

In Bezug auf ein Lokalrezidiv nach einer Operation wurde empfohlen, dass eine Chemotherapie mit optionaler Strahlentherapie die Erstlinienbehandlung ohne zusätzliche zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie sein kann, da keine Studien die Wirksamkeit dieses Regimes untersucht haben. Daher war das Ziel unserer Studie, die Ergebnisse zwischen der stereotaktischen Körperbestrahlung (SBRT) mit Pembrolizumab und Trametinib und der SBRT mit Gemcitabin bei lokal rezidivierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs nach chirurgischer Resektion zu vergleichen.

Studienablauf:

1. Alle chirurgischen Proben wurden einer immunhistochemischen Färbung von PD-L1 unterzogen, klassifiziert als TC3 ≥ 50 % oder TC2 ≥ 5 %, aber < 50 % oder TC1 ≥ 1 %, aber < 5 % und IC3 ≥ 10 % oder IC2 ≥ 5 %, aber < 10 % oder IC1 ≥ 1 %, aber < 5 %.
2. KRAS-Mutationen wurden durch PCR-Amplifikation und direkte Sequenzierung von Exon 2 analysiert. Zur weiteren Bestätigung wurde die Methode des Restriktionslängenfragment-Polymorphismus verwendet.
3. In der Gruppe mit SBRT plus Pembrolizumab und Trametinib wurden 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen intravenös und 2 mg Trametinib einmal täglich oral verabreicht.
4. In der SBRT-plus-Gemcitabin-Gruppe erhielten die Patienten intravenös Gemcitabin (1000 mg/m2) an Tag 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus für acht Zyklen ohne Fortschreiten der Krankheit.
5. Die vorgeschriebene SBRT-Dosis variiert von 35–40 Gy/5f mit einer Einzeldosis von 7–8 Gy.