SBRT плюс пембролизумаб и траметиниб при раке поджелудочной железы

Предыстория и цель:

Рак поджелудочной железы является одним из самых смертоносных злокачественных новообразований и четвертой по значимости причиной смерти от рака у обоих полов в США, где смертность и заболеваемость увеличились за последнее десятилетие с самой низкой 5-летней выживаемостью 9% среди всех видов рака. Хотя считается, что хирургическая резекция обеспечивает долгосрочный контроль над заболеванием, только 20% пациентов были кандидатами на предварительное хирургическое вмешательство, и, к сожалению, даже при назначении адъювантной химиотерапии около 50% пациентов будут страдать местными рецидивами. Несмотря на появление иммунотерапии в качестве новой парадигмы лечения, при раке поджелудочной железы было обнаружено незначительное улучшение исходов. Это может быть связано с присущими ему генетическими мутациями и иммуносупрессивной микросредой. Было продемонстрировано, что лучевая терапия может усиливать высвобождение и поглощение опухолеассоциированных антигенов, тем самым способствуя противоопухолевому праймированию Т-клеток и улучшая доступ к опухолям за счет воздействия как на сосудистую сеть опухоли, так и на среду хемокинов.

Несмотря на появление ингибиторов иммунных контрольных точек в качестве новой парадигмы лечения рака, результаты исследований эффективности только иммунотерапии рака поджелудочной железы были разочаровывающими. Из-за повышенной иммуногенности облучения опухоли основной смысл комбинации лучевой терапии и иммунотерапии заключается в том, что облучение может неинвазивно активировать иммунную систему против опухолевых клеток, где облегчается презентация антигена и ко-стимуляция, тем самым создавая иммунные ответы против ранее скрытых эпитопов, которые общие для отдаленных метастазов, в то время как ингибиторы иммунных контрольных точек могут обратить вспять иммуносупрессивные эффекты микроокружения опухоли, тем самым способствуя противоопухолевому иммунитету.

Хотя онкогенные мутации в KRAS часто встречаются при раке поджелудочной железы, белки KRAS трудно нацелить из-за высокого сродства к GTP и/или GDP. Поэтому были предприняты усилия по разработке методов лечения, нацеленных на основные нижестоящие эффекторные пути, которые включают сигнальные пути RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-PDPK1-AKT. Ингибитор MEK траметиниб сам по себе или в комбинации с химиотерапией или ингибитором аутофагии гидроксихлорохином, вероятно, может оказывать положительное влияние на регрессию опухоли.

Что касается местного рецидива после операции, было рекомендовано, чтобы химиотерапия с дополнительной лучевой терапией могла быть лечением первой линии без добавления таргетной терапии или иммунотерапии, поскольку ни в одном исследовании не изучалась эффективность этого режима. Таким образом, целью нашего исследования было сравнение результатов стереотаксической лучевой терапии тела (SBRT) пембролизумабом и траметинибом и SBRT гемцитабином при местно-рецидивном раке поджелудочной железы после хирургической резекции.

Процедура исследования:

1. Все хирургические образцы подверглись иммуногистохимическому окрашиванию PD-L1, классифицированному как TC3 ≥ 50% или TC2 ≥ 5%, но < 50%, или TC1 ≥ 1%, но <5% и IC3 ≥ 10% или IC2 ≥ 5%, но < 10% или IC1 ≥ 1%, но <5%.
2. Мутации KRAS анализировали с помощью ПЦР-амплификации и прямого секвенирования экзона 2. Для дальнейшего подтверждения использовали метод полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
3. В группе SBRT плюс пембролизумаб и траметиниб 200 мг пембролизумаба вводили внутривенно каждые 3 недели и 2 мг траметиниба перорально один раз в день.
4. В группе SBRT плюс гемцитабин пациенты получали гемцитабин внутривенно (1000 мг/м2) в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла в течение восьми циклов при отсутствии прогрессирования заболевания.
5. Предписанная доза SBRT варьируется от 35-40 Гр/5f с разовой дозой 7-8 Гр.