SBRT Plus Pembrolizumab e Trametinib per il cancro al pancreas

Contesto e scopo:

Il cancro al pancreas è una delle neoplasie più letali e la quarta principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi negli Stati Uniti, dove la mortalità e l'incidenza sono aumentate nell'ultimo decennio con un tasso di sopravvivenza a 5 anni più basso del 9% tra tutti i tumori. Sebbene si ritenga che la resezione chirurgica fornisca il controllo della malattia a lungo termine, solo il 20% dei pazienti era candidato all'intervento chirurgico iniziale e sfortunatamente, anche quando viene prescritta la chemioterapia adiuvante, circa il 50% dei pazienti soffrirà di recidiva locale. Nonostante l'emergere dell'immunoterapia come nuovo paradigma di trattamento, è stato riscontrato uno scarso miglioramento degli esiti nel carcinoma pancreatico. Ciò può essere attribuito alle sue mutazioni genetiche intrinseche e al microambiente immunosoppressivo. È stato dimostrato che la radioterapia potrebbe migliorare il rilascio e l'assorbimento di antigeni associati al tumore, promuovendo così l'innesco delle cellule T antitumorali e migliorando l'accesso ai tumori grazie agli effetti sia sulla vascolarizzazione del tumore che sull'ambiente delle chemochine.

Nonostante l'emergere di inibitori del checkpoint immunitario come nuovo paradigma di trattamento per i tumori, i risultati delle indagini sull'efficacia della sola immunoterapia per il cancro del pancreas sono stati deludenti. A causa della maggiore immunogenicità dell'irradiazione del tumore, la logica alla base della combinazione di radioterapia e immunoterapia è che la radiazione può innescare in modo non invasivo il sistema immunitario contro le cellule tumorali, dove la presentazione dell'antigene e la co-stimolazione sono facilitate, creando così risposte immunitarie contro epitopi precedentemente nascosti che sono condivisi tra metastasi a distanza, mentre gli inibitori del checkpoint immunitario possono invertire gli effetti immunosoppressivi del microambiente tumorale, facilitando così l'immunità antitumorale.

Sebbene le mutazioni oncogeniche in KRAS siano frequenti nel carcinoma pancreatico, le proteine ​​KRAS sono difficili da bersagliare a causa dell'elevata affinità per GTP e/o PIL. Pertanto, sono stati compiuti sforzi per sviluppare terapie mirate alle principali vie effettrici a valle, che includono le vie di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK e PI3K-PDPK1-AKT. L'inibitore di MEK trametinib da solo o in combinazione con chemioterapia o inibitore dell'autofagia idrossiclorochina può probabilmente avere effetti positivi sulla regressione del tumore.

Per quanto riguarda la recidiva locale dopo l'intervento chirurgico, è stato raccomandato che la chemioterapia con radioterapia opzionale possa essere il trattamento di prima linea senza aggiunta di terapia mirata o immunoterapia poiché nessuno studio ha valutato l'efficacia di questo regime. Pertanto, lo scopo del nostro studio era confrontare i risultati tra la radioterapia corporea stereotassica (SBRT) con pembrolizumab e trametinib e SBRT con gemcitabina per carcinoma pancreatico localmente ricorrente dopo resezione chirurgica.

Procedura di studio:

1. Tutti i campioni chirurgici sono stati sottoposti a colorazione immunoistochimica di PD-L1, classificata come TC3 ≥ 50% o TC2 ≥ 5% ma < 50% o TC1 ≥ 1% ma <5% e IC3 ≥ 10% o IC2 ≥ 5% ma < 10% o IC1 ≥ 1% ma <5%.
2. Le mutazioni di KRAS sono state analizzate mediante amplificazione PCR e sequenziamento diretto dell'esone 2. Per ulteriore conferma è stato utilizzato il metodo Restriction Length Fragment Polymorphism.
3. Nel gruppo SBRT più pembrolizumab e trametinib, 200 mg di pembrolizumab sono stati somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane e 2 mg di trametinib per via orale una volta al giorno.
4. Nel gruppo SBRT più gemcitabina, i pazienti hanno ricevuto gemcitabina per via endovenosa (1000 mg/m2) il giorno 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni per otto cicli in assenza di progressione della malattia.
5. La dose prescritta di SBRT varia da 35-40Gy/5f con una singola dose di 7-8Gy.