SBRT 联合派姆单抗和曲美替尼治疗胰腺癌

背景和目标：

胰腺癌是美国最致命的恶性肿瘤之一，也是美国男女癌症死亡的第四大原因，其死亡率和发病率在过去十年中有所增加，在所有癌症中 5 ​​年生存率最低，为 9%。 尽管手术切除被认为可以提供长期的疾病控制，但只有 20% 的患者适合进行前期手术，不幸的是，即使开具辅助化疗，仍有约 50% 的患者会出现局部复发。 尽管免疫疗法作为一种新的治疗模式出现，但胰腺癌的预后几乎没有改善。 这可能归因于其固有的基因突变和免疫抑制微环境。 已经证明，放疗可以增强肿瘤相关抗原的释放和摄取，从而促进抗肿瘤 T 细胞启动，并由于对肿瘤脉管系统和趋化因子环境的影响而增强进入肿瘤的途径。

尽管免疫检查点抑制剂作为一种新的癌症治疗范例出现，但关于单独免疫疗法对胰腺癌疗效的研究结果令人失望。 由于肿瘤照射的免疫原性增强，放射疗法和免疫疗法相结合的基本原理是放射可以非侵入性地启动免疫系统对抗肿瘤细胞，促进抗原呈递和共刺激，从而产生针对先前隐藏的表位的免疫反应远处转移之间共享，而免疫检查点抑制剂可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用，从而促进抗肿瘤免疫。

尽管 KRAS 的致癌突变在胰腺癌中很常见，但由于对 GTP 和/或 GDP 的高亲和力，KRAS 蛋白很难被靶向。 因此，已经努力开发针对主要下游效应通路的疗法，包括 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K-PDPK1-AKT 信号通路。 单独使用 MEK 抑制剂曲美替尼或联合化疗或自噬抑制剂羟氯喹可能对肿瘤消退产生积极影响。

对于手术后的局部复发，由于没有研究调查该方案的疗效，因此建议化疗联合可选放疗可以作为一线治疗，无需添加靶向治疗或免疫治疗。 因此，我们研究的目的是比较立体定向放疗 (SBRT) 与帕博利珠单抗和曲美替尼与 SBRT 与吉西他滨对手术切除后局部复发胰腺癌的疗效。

学习程序：

1. 所有手术标本均行PD-L1免疫组化染色，分类为TC3≥50%或TC2≥5%但<50%或TC1≥1%但<5%且IC3≥10%或IC2≥5%但<10%或IC1 ≥ 1% 但 < 5%。
2. 通过PCR扩增和外显子2的直接测序分析KRAS突变。使用限制性长度片段多态性方法进一步确认。
3. 在 SBRT 加派姆单抗和曲美替尼组中，每 3 周静脉内给予 200mg 派姆单抗，每天口服一次 2mg 曲美替尼。
4. 在 SBRT 加吉西他滨组中，患者在没有疾病进展的情况下，在每个 21 天周期的第 1 天和第 8 天接受静脉内吉西他滨 (1000mg/m2)，持续 8 个周期。
5. SBRT 的规定剂量为 35-40Gy/5f，单次剂量为 7-8Gy。