SBRT Plus Pembrolizumabe e Trametinibe para Câncer de Pâncreas

Antecedentes e objetivo:

O câncer de pâncreas é uma das neoplasias malignas mais letais e a quarta principal causa de morte por câncer em ambos os sexos nos EUA, onde a mortalidade e a incidência aumentaram na última década, com uma taxa de sobrevida de 5 anos mais baixa de 9% entre todos os cânceres. Embora a ressecção cirúrgica seja considerada para fornecer controle da doença em longo prazo, apenas 20% dos pacientes foram candidatos à cirurgia inicial e, infelizmente, mesmo quando a quimioterapia adjuvante é prescrita, cerca de 50% dos pacientes sofrerão recorrência local. Apesar do surgimento da imunoterapia como um novo paradigma de tratamento, pouca melhora dos resultados foi encontrada no câncer de pâncreas. Isso pode ser atribuído às mutações genéticas inerentes e ao microambiente imunossupressor. Foi demonstrado que a radioterapia pode aumentar a liberação e a captação de antígenos associados ao tumor, promovendo assim o priming de células T antitumorais e aumentando o acesso aos tumores devido aos efeitos tanto na vasculatura tumoral quanto no ambiente de quimiocinas.

Apesar do surgimento de inibidores de checkpoint imunológico como um novo paradigma de tratamento para cânceres, os resultados das investigações sobre a eficácia da imunoterapia isoladamente para câncer pancreático foram decepcionantes. Devido ao aumento da imunogenicidade da irradiação do tumor, a lógica subjacente da combinação de radioterapia e imunoterapia é que a radiação pode preparar o sistema imunológico de forma não invasiva contra as células tumorais, onde a apresentação do antígeno e a coestimulação são facilitadas, criando assim respostas imunes contra epítopos anteriormente ocultos que são compartilhado entre metástases distantes, enquanto os inibidores do ponto de controle imunológico podem reverter os efeitos imunossupressores do microambiente tumoral, facilitando assim a imunidade antitumoral.

Embora as mutações oncogênicas no KRAS sejam frequentes no câncer pancreático, as proteínas KRAS são difíceis de serem direcionadas devido à alta afinidade por GTP e/ou GDP. Portanto, esforços têm sido feitos para desenvolver terapias direcionadas às principais vias efetoras a jusante, que incluem as vias de sinalização RAS-RAF-MEK-ERK e PI3K-PDPK1-AKT. O inibidor de MEK trametinib sozinho ou em combinações com quimioterapia ou inibidor de autofagia hidroxicloroquina pode provavelmente ter efeitos positivos na regressão do tumor.

Em relação à recorrência local após a cirurgia, foi recomendado que a quimioterapia com radioterapia opcional pode ser o tratamento de primeira linha sem adição de terapia-alvo ou imunoterapia, pois nenhum estudo investigou a eficácia desse regime. Portanto, o objetivo do nosso estudo foi comparar os resultados entre a radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) com pembrolizumabe e trametinibe e SBRT com gencitabina para câncer pancreático localmente recorrente após ressecção cirúrgica.

Procedimento de estudo:

1. Todos os espécimes cirúrgicos foram submetidos à coloração imuno-histoquímica de PD-L1, classificados como TC3 ≥ 50% ou TC2 ≥ 5% mas < 50% ou TC1 ≥ 1% mas <5% e IC3 ≥ 10% ou IC2 ≥ 5% mas < 10% ou IC1 ≥ 1% mas <5%.
2. As mutações do KRAS foram analisadas por amplificação por PCR e sequenciamento direto do exon 2. O método de Polimorfismo de Fragmento de Comprimento de Restrição foi usado para confirmação posterior.
3. No grupo SBRT mais pembrolizumabe e trametinibe, 200 mg de pembrolizumabe foram administrados por via intravenosa a cada 3 semanas e 2 mg de trametinibe foram administrados por via oral uma vez ao dia.
4. No grupo SBRT mais gencitabina, os pacientes receberam gencitabina intravenosa (1.000mg/m2) no dia 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias por oito ciclos na ausência de progressão da doença.
5. A dose prescrita de SBRT varia de 35-40Gy/5f com dose única de 7-8Gy.