SBRT Plus Pembrolizumab og Trametinib til kræft i bugspytkirtlen

Baggrund og mål:

Kræft i bugspytkirtlen er en af ​​de mest dødelige maligne sygdomme og den fjerde hyppigste årsag til kræftdød hos begge køn i USA, hvor dødeligheden og forekomsten er steget i løbet af det seneste årti med en laveste 5-års overlevelsesrate på 9 % blandt alle kræftformer. Selvom kirurgisk resektion anses for at give langsigtet sygdomsbekæmpelse, var kun 20 % af patienterne kandidater til kirurgi på forhånd, og desværre vil omkring 50 % af patienterne lide lokalt recidiv, selv når adjuverende kemoterapi er ordineret. På trods af fremkomsten af ​​immunterapi som et nyt behandlingsparadigme, er der kun fundet en lille forbedring af resultaterne i bugspytkirtelkræft. Dette kan tilskrives dets iboende genetiske mutationer og immunsuppressive mikromiljø. Det er blevet påvist, at strålebehandling kunne øge frigivelsen og optagelsen af ​​tumorassocierede antigener og således fremme antitumor-T-celle-priming og forbedre adgangen til tumorer på grund af virkninger både på tumorvaskulaturen og kemokinmiljøet.

På trods af fremkomsten af ​​immuncheckpoint-hæmmere som et nyt behandlingsparadigme for cancer, var resultaterne af undersøgelser om effektiviteten af ​​immunterapi alene for bugspytkirtelkræft skuffende. På grund af øget immunogenicitet af tumorbestråling er den underliggende begrundelse for kombinationen af ​​strålebehandling og immunterapi, at stråling ikke-invasivt kan prime immunsystemet mod tumorceller, hvor antigenpræsentation og co-stimulering lettes, og dermed skabe immunreaktioner mod tidligere skjulte epitoper, der er deles blandt fjernmetastaser, mens immuncheckpoint-hæmmere kan vende de immunsuppressive virkninger af tumormikromiljøet og dermed lette antitumorimmuniteten.

Selvom onkogene mutationer i KRAS er hyppige i bugspytkirtelkræft, er KRAS-proteiner vanskelige at blive målrettet på grund af høj affinitet for GTP og/eller GDP. Derfor er der blevet gjort en indsats for at udvikle terapier rettet mod de vigtigste nedstrøms effektorveje, som inkluderer RAS-RAF-MEK-ERK og PI3K-PDPK1-AKT signalvejene. MEK-hæmmer trametinib alene eller i kombination med kemoterapi eller autofagi-hæmmer hydroxychloroquin kan sandsynligvis have positive effekter på tumorregression.

Med hensyn til lokalt tilbagefald efter operation blev det anbefalet, at kemoterapi med valgfri strålebehandling kan være førstelinjebehandlingen uden tilføjelse af målrettet terapi eller immunterapi, da ingen undersøgelser har undersøgt effekten af ​​dette regime. Derfor var formålet med vores undersøgelse at sammenligne resultaterne mellem stereotaktisk kropsstrålebehandling (SBRT) med pembrolizumab og trametinib og SBRT med gemcitabin for lokalt tilbagevendende bugspytkirtelkræft efter kirurgisk resektion.

Studieprocedure:

1. Alle kirurgiske prøver gennemgik immunhistokemisk farvning af PD-L1, klassificeret som TC3 ≥ 50 % eller TC2 ≥ 5 % men < 50 % eller TC1 ≥ 1 % men <5 % og IC3 ≥ 10 % eller IC2 ≥ 5 % eller < 10 % IC1 ≥ 1 % men <5 %.
2. KRAS-mutationer blev analyseret ved PCR-amplifikation og direkte sekventering af exon 2. Restriction Length Fragment Polymorphism-metode blev brugt til yderligere bekræftelse.
3. I gruppen med SBRT plus pembrolizumab og trametinib blev 200 mg pembrolizumab administreret intravenøst ​​hver 3. uge, og 2 mg trametinib blev givet oralt én gang dagligt.
4. I SBRT plus gemcitabin-gruppen fik patienterne intravenøs gemcitabin (1000 mg/m2) på dag 1 og 8 i hver 21-dages cyklus i otte cyklusser i fravær af sygdomsprogression.
5. Den ordinerede dosis af SBRT varierer fra 35-40Gy/5f med en enkelt dosis på 7-8Gy.