SBRT Plus Pembrolizumab a Trametinib pro rakovinu pankreatu

Pozadí a cíl:

Karcinom slinivky břišní je jednou z nejsmrtelnějších malignit a čtvrtou hlavní příčinou úmrtí na rakovinu u obou pohlaví v USA, kde úmrtnost a incidence vzrostly za poslední desetiletí s nejnižší 5letou mírou přežití 9 % ze všech rakovin. Ačkoli se má za to, že chirurgická resekce poskytuje dlouhodobou kontrolu onemocnění, pouze 20 % pacientů bylo kandidáty na operaci předem a bohužel, i když je předepsána adjuvantní chemoterapie, asi 50 % pacientů bude trpět lokální recidivou. Navzdory nástupu imunoterapie jako nového léčebného paradigmatu bylo u karcinomu pankreatu zjištěno jen malé zlepšení výsledků. To lze přičíst jeho inherentním genetickým mutacím a imunosupresivnímu mikroprostředí. Bylo prokázáno, že radioterapie by mohla zvýšit uvolňování a vychytávání antigenů asociovaných s nádorem, a tak podporovat aktivaci protinádorových T buněk a zlepšit přístup k nádorům díky účinkům jak na vaskulaturu nádoru, tak na prostředí chemokinů.

Navzdory tomu, že se objevily inhibitory imunitního kontrolního bodu jako nové léčebné paradigma pro rakovinu, byly výsledky výzkumů o účinnosti samotné imunoterapie u rakoviny slinivky zklamáním. V důsledku zvýšené imunogenicity ozáření nádorů je základním zdůvodněním kombinace radioterapie a imunoterapie to, že záření může neinvazivně aktivovat imunitní systém proti nádorovým buňkám, kde je usnadněna prezentace antigenu a kostimulace, a tak vytváří imunitní reakce proti dříve skrytým epitopům, které jsou sdílené mezi vzdálenými metastázami, zatímco inhibitory imunitního kontrolního bodu mohou zvrátit imunosupresivní účinky nádorového mikroprostředí, a tím usnadnit protinádorovou imunitu.

Ačkoli onkogenní mutace v KRAS jsou u rakoviny pankreatu časté, je obtížné zacílit proteiny KRAS kvůli vysoké afinitě k GTP a/nebo GDP. Proto bylo vynaloženo úsilí na vývoj terapií zaměřených na hlavní downstream efektorové dráhy, které zahrnují signální dráhy RAS-RAF-MEK-ERK a PI3K-PDPK1-AKT. Inhibitor MEK trametinib samotný nebo v kombinaci s chemoterapií nebo inhibitorem autofagie hydroxychlorochinem může mít pravděpodobně pozitivní účinky na regresi nádoru.

Co se týče lokální recidivy po operaci, bylo doporučeno, že chemoterapie s volitelnou radioterapií může být léčbou první volby bez přidání cílené léčby nebo imunoterapie, vzhledem k tomu, že žádné studie nezkoumaly účinnost tohoto režimu. Cílem naší studie proto bylo porovnat výsledky stereotaktické tělesné radiační terapie (SBRT) s pembrolizumabem a trametinibem a SBRT s gemcitabinem u lokálně recidivujícího karcinomu pankreatu po chirurgické resekci.

Postup při studiu:

1. Všechny chirurgické vzorky podstoupily imunohistochemické barvení PD-L1, klasifikované jako TC3 ≥ 50 % nebo TC2 ≥ 5 %, ale < 50 % nebo TC1 ≥ 1 %, ale < 5 % a IC3 ≥ 10 % nebo IC2 ≥ 5 %, ale < 10 % nebo IC1 ≥ 1 %, ale < 5 %.
2. Mutace KRAS byly analyzovány pomocí PCR amplifikace a přímého sekvenování exonu 2. Pro další potvrzení byla použita metoda polymorfismu restrikčních délkových fragmentů.
3. Ve skupině SBRT plus pembrolizumab a trametinib bylo podáváno 200 mg pembrolizumabu intravenózně každé 3 týdny a 2 mg trametinibu perorálně jednou denně.
4. Ve skupině SBRT plus gemcitabin dostávali pacienti intravenózně gemcitabin (1000 mg/m2) 1. a 8. den každého 21denního cyklu po dobu osmi cyklů bez progrese onemocnění.
5. Předepsaná dávka SBRT se pohybuje od 35-40Gy/5f s jednorázovou dávkou 7-8Gy.