Pembrolizumab i ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony NHL z komórek B z jednym z następujących podtypów: rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL), chłoniak z komórek płaszcza (MCL), chłoniak grudkowy (FL), chłoniak strefy brzeżnej (MZL) i chłoniak limfoplazmatyczny/makroglobulinemia Waldenstroma (LL) /WM), chłoniak Burkitta (BL); kwalifikują się pacjenci z transformacją histologiczną do DLBCL z chłoniaka indolentnego, pierwotnego chłoniaka śródpiersia i chłoniaka szarej strefy (część 1)
• Pacjenci musieli przejść co najmniej jedną wcześniejszą terapię; dozwolony jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych; pacjenci z DLBCL, którzy nie przeszli wcześniej terapii wysokodawkowej (HDT)/autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT), nie mogą kwalifikować się do przeszczepu; uprzednie podanie ibrutynibu nie jest dozwolone, jeśli u pacjentów nastąpiła progresja leczenia (część 1)
• Pacjenci z makroglobulinemią Waldenstroma (WM) muszą spełniać wskazania do leczenia zgodnie z Międzynarodowymi Warsztatami na temat Makroglobulinemii Waldenstroma (IWWM) (Część 1)

• Histologicznie potwierdzony NHL z komórek B (część 2):

  • Grupa 1: tylko z DLBCL de novo,
  • Grupa 2: tylko z FL klasy 1, 2 lub 3a
  • Grupa 3: tylko z MCL z t(11;14) lub nadekspresją cykliny D1
  • Grupa 4: wszystkie inne NHL, w tym MZL, LL, WM, BL, pierwotny chłoniak śródpiersia z komórek B (PMBCL), chłoniak szarej strefy (GZL) oraz pacjenci z histologiczną transformacją do DLBCL z chłoniaka indolentnego kwalifikują się
• Pacjenci musieli przejść co najmniej jedną wcześniejszą terapię; dozwolony jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych; pacjenci z DLBCL, którzy nie mieli wcześniej HDT/ASCT, nie mogą kwalifikować się do przeszczepu; wcześniejsze podanie ibrutynibu jest niedozwolone, jeśli u pacjentów nastąpiła progresja leczenia (część 2)
• Pacjenci z makroglobulinemią Waldenstroma (WM) muszą spełniać wskazania do leczenia zgodnie z Międzynarodowymi Warsztatami na temat Makroglobulinemii Waldenstroma (IWWM) (Część 2)
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć dającą się ocenić chorobę
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ml
• Płytki >= 50 000/mcL przy braku wspomagania transfuzji w ciągu 7 dni od określenia kwalifikowalności
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) LUB >= 60 ml/min u pacjenta ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferazy asparaginianowe (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Albumina >= 2,5 mg/dl
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego; pacjenci mogą stosować kortykosteroidy miejscowe lub wziewne lub steroidy w małych dawkach (=< 10 mg prednizonu lub równoważnik na dzień) jako terapię chorób współistniejących; podczas udziału w badaniu uczestnicy mogą otrzymywać ogólnoustrojowe lub dojelitowe kortykosteroidy w razie potrzeby w przypadku chorób współistniejących pojawiających się podczas leczenia
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub ibrutynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

• Przeszedł wcześniej chemioterapię lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: osoby z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii; pacjenci muszą mieć 4 tygodnie przerwy od głównych zabiegów i 2 tygodnie przerwy od mniejszych zabiegów
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma rozpoznany aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczny kortykosteroid terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma dowody na zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, zapalenie nerek lub zapalenie tarczycy
• Ma objawy śródmiąższowej choroby płuc
• Ma objawy zapalenia jelita grubego
• Przeszedł wcześniej allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem/induktorem CYP3A4
• Znane skazy krwotoczne
• Wymaga terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku
• Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Nie jest w stanie połykać kapsułek lub zespół złego wchłaniania, choroba lub stan znacząco wpływający na funkcje przewodu pokarmowego
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa z niekontrolowaną arytmią, zastoinową niewydolnością serca klasy 3 lub 4 według New York Association, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub wydłużonym skorygowanym odstępem QT (QTc) > 500 ms
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Postępował po wcześniejszej terapii ibrutynibem lub innymi inhibitorami BTK
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii

  • Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone