재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종 환자 치료에서 펨브롤리주맙 및 이브루티닙

포함 기준:

• 조직학적으로 확인된 B세포 NHL(미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 외투세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL) 및 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증(LL /WM), 버킷 림프종(BL); 무통성 림프종, 원발성 종격동 림프종 및 회색지대 림프종에서 DLBCL로 조직학적 변형이 있는 환자가 자격이 있습니다(파트 1).
• 환자는 최소한 한 번의 이전 치료를 받았어야 합니다. 사전 자가 줄기 세포 이식이 허용됩니다. 이전에 고용량 요법(HDT)/자가 줄기 세포 이식(ASCT)을 받지 않은 DLBCL 환자는 이식에 부적격이어야 합니다. 이전 이브루티닙은 환자가 치료를 진행한 경우 허용되지 않습니다(1부).
• 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM) 환자는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(IWWM)에 관한 국제 워크숍(1부)에 따라 치료 적응증을 충족해야 합니다.

• 조직학적으로 확인된 B 세포 NHL(파트 2):

  • 그룹 1: de novo DLBCL만 포함,
  • 그룹 2: 1, 2 또는 3a 등급의 FL만 있음
  • 그룹 3: t(11;14) 또는 cyclin D1의 과발현이 있는 MCL만 있음
  • 그룹 4: MZL, LL, WM, BL, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL), 회색 영역 림프종(GZL) 및 무통성 림프종에서 DLBCL로 조직학적 변형이 있는 환자를 포함한 다른 모든 NHL이 적격입니다.
• 환자는 최소한 한 번의 이전 치료를 받았어야 합니다. 사전 자가 줄기 세포 이식이 허용됩니다. 이전에 HDT/ASCT를 받은 적이 없는 DLBCL 환자는 이식에 부적격해야 합니다. 이전 이브루티닙은 환자가 치료를 진행한 경우 허용되지 않습니다(2부).
• 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM) 환자는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(IWWM)에 관한 국제 워크숍(2부)에 따라 치료 적응증을 충족해야 합니다.
• 임상시험에 대한 서면 동의/동의를 기꺼이 제공할 수 있어야 합니다.
• 평가 가능한 질병이 있음
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 0-2
• 절대호중구수(ANC) >= 1,000/mcL
• 적격성 결정 후 7일 이내에 수혈 지원이 없는 경우 혈소판 >= 50,000/mcL
• 헤모글로빈 >= 8g/dL
• 혈청 크레아티닌 =< 1.5 X 정상 상한치(ULN) 또는 측정되거나 계산된 크레아티닌 청소율(사구체 여과율[GFR]은 또한 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율[CrCl] 대신에 사용될 수 있음) 또는 피험자에 대해 >= 60 mL/분 크레아티닌 수치 > 1.5 X 기관 ULN
• 혈청 총 빌리루빈 =< 1.5 X ULN 또는 직접 빌리루빈 =< 총 빌리루빈 수치가 > 1.5 ULN인 피험자의 경우 ULN
• Aspartate aminotransferases(AST)(serum glutamic-oxaloacetic transaminase[SGOT]) 및 alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 2.5 X ULN 또는 =< 5 X ULN
• 알부민 >= 2.5mg/dL
• 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) = < 1.5 X ULN
• 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) =< 1.5 X ULN
• 가임 여성 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여량을 받기 전 72시간 이내에 음성 소변 또는 혈청 임신을 가져야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.
• 가임 여성 피험자는 2가지 피임 방법을 기꺼이 사용하거나 외과적으로 불임이거나 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 연구 과정 동안 이성애 활동을 삼가야 합니다. 가임기 대상자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 > 1년 동안 월경이 없는 사람입니다.
• 남성 피험자는 연구 요법의 첫 번째 용량부터 연구 요법의 마지막 용량 후 120일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

• 현재 연구 요법에 참여하여 치료를 받고 있거나 시험 약제 연구에 참여하여 연구 요법을 받았거나 첫 번째 치료 투여 후 4주 이내에 시험 장치를 사용한 경우
• 면역결핍 진단을 받았거나 시험 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다. 대상체는 동시이환 상태에 대한 요법으로서 국소 또는 흡입 코르티코스테로이드 또는 저용량 스테로이드(=< 10mg/일 프레드니손 또는 등가물)를 사용할 수 있으며; 연구에 참여하는 동안 피험자는 치료 관련 동반이환 상태에 필요한 전신 또는 장용 코르티코스테로이드를 투여받을 수 있습니다.
• 활동성 결핵(Bacillus tuberculosis)의 병력이 있는 경우
• 펨브롤리주맙 또는 이브루티닙 또는 이들의 부형제에 대한 과민증
• 연구 1일 전 4주 이내에 이전에 항암 단클론 항체(mAb)를 가지고 있거나 4주보다 일찍 투여된 제제로 인해 부작용으로부터 회복되지 않은(즉, =< 1 등급 또는 기준선에서) 자

• 연구 1일 전 2주 이내에 이전 화학 요법 또는 방사선 요법을 받았거나 이전에 투여된 제제로 인한 부작용으로부터 회복되지 않은(즉, =< 1 등급 또는 기준선에서) 자

  • 참고: =< 등급 2 신경병증이 있는 피험자는 이 기준에 대한 예외이며 연구 대상이 될 수 있습니다.
  • 참고: 피험자가 대수술을 받은 경우 치료를 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절하게 회복해야 합니다. 환자는 주요 시술에서 4주, 부 시술에서 2주 떨어져 있어야 합니다.
• 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다. 예외는 피부의 기저 세포 암종 또는 잠재적인 치료 요법을 받은 피부의 편평 세포 암종 또는 상피 자궁경부암을 포함합니다.
• 활동성 중추신경계(CNS) 림프종이 알려진 경우
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 활동성 비감염성 폐렴의 병력 또는 증거가 있는 경우
• 면역 매개성 간염, 신장염 또는 갑상선염의 증거가 있는 경우
• 간질성 폐질환의 증거가 있음
• 대장염의 증거가 있음
• 지난 5년 이내에 이전에 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받은 경우
• 강력한 CYP3A4 억제제/유도제로 치료해야 함
• 알려진 출혈 장애
• 와파린 또는 기타 비타민 K 길항제를 사용한 치료용 항응고제 필요
• 연구 약물의 첫 투여 후 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
• 정맥 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있는 경우
• 임상시험 결과를 혼란스럽게 만들거나, 임상시험 전체 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 요법 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견에 따라
• 시험 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있음
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위장 기능에 중대한 영향을 미치는 질병 또는 상태
• 조절되지 않는 부정맥, New York Association 클래스 3 또는 4 울혈성 심부전, 6개월 이내의 심근경색 병력 또는 연장된 교정 QT(QTc) > 500msec를 동반한 임상적으로 유의한 심혈관 질환
• 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문부터 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 임신 또는 모유 수유 중이거나 시험 예상 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우
• 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제로 치료를 받은 경우
• 이전에 이브루티닙 또는 기타 BTK 억제제를 사용한 치료를 진행한 경우
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV)(HIV 1/2 항체)의 알려진 병력이 있는 경우
• 활동성 B형 간염(예: B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성) 또는 C형 간염(예: C형 간염 바이러스[HCV] 리보핵산[RNA][질적]이 검출됨)이 알려진 경우

• 계획된 연구 요법 시작 후 30일 이내에 생백신을 접종받았음

  • 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.