Pembrolizumab a ibrutinib v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním nehodgkinským lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený B-buněčný NHL s kterýmkoli z následujících podtypů: difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), lymfom z plášťových buněk (MCL), folikulární lymfom (FL), lymfom marginální zóny (MZL) a lymfoplazmocytární lymfom/Waldenstromova makroglobulinémie (LL /WM), Burkittův lymfom (BL); pacienti s histologickou transformací na DLBCL z indolentního lymfomu, primárního mediastinálního lymfomu a lymfomu šedé zóny jsou způsobilí (část 1)
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii; předchozí transplantace autologních kmenových buněk je povolena; pacienti s DLBCL, kteří dříve neprodělali vysokodávkovou terapii (HDT)/autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT), nesmí být způsobilí k transplantaci; předchozí ibrutinib není povolen, pokud u pacientů došlo k progresi léčby (část 1)
• Pacienti s Waldenstromovou makroglobulinémií (WM) musí splňovat indikace pro léčbu podle Mezinárodního workshopu o Waldenstromově makroglobulinémii (IWWM) (část 1).

• Histologicky potvrzená NHL B-buněk (část 2):

  • Skupina 1: pouze s de novo DLBCL,
  • Skupina 2: pouze s FL stupně 1, 2 nebo 3a
  • Skupina 3: pouze s MCL s t(11;14) nebo nadměrnou expresí cyklinu D1
  • Skupina 4: všechny ostatní NHL včetně MZL, LL, WM, BL, primárního mediastinálního B buněčného lymfomu (PMBCL), lymfomu šedé zóny (GZL) a pacientů s histologickou transformací na DLBCL z indolentního lymfomu jsou způsobilí
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii; předchozí transplantace autologních kmenových buněk je povolena; pacienti s DLBCL, kteří neměli předchozí HDT/ASCT, nesmí být způsobilí k transplantaci; předchozí ibrutinib není povolen, pokud u pacientů došlo k progresi léčby (část 2)
• Pacienti s Waldenstromovou makroglobulinémií (WM) musí splňovat indikace pro léčbu podle Mezinárodního workshopu o Waldenstromově makroglobulinémii (IWWM) (část 2).
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Mít hodnotitelnou nemoc
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 50 000/mcL bez podpory transfuze do 7 dnů od stanovení způsobilosti
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) NEBO >= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferázy (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby; subjekty mohou používat topické nebo inhalační kortikosteroidy nebo nízké dávky steroidů (=< 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu za den) jako terapii pro komorbidní stavy; během účasti ve studii mohou subjekty dostávat systémové nebo enterické kortikosteroidy podle potřeby pro léčbu souvisejících onemocnění
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo ibrutinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

• měl předchozí chemoterapii nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: pokud subjekt podstoupil velkou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence; pacienti musí být 4 týdny mimo velké procedury a 2 týdny od menších procedur
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má známý aktivní lymfom centrálního nervového systému (CNS).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční léčba (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při insuficienci nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má známky imunitně zprostředkované hepatitidy, nefritidy nebo tyreoiditidy
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění
• Má známky kolitidy
• Během posledních 5 let podstoupil alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem CYP3A4
• Známé krvácivé poruchy
• Vyžaduje terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jinými antagonisty vitaminu K
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od první dávky studovaného léku
• Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Není schopen spolknout tobolky nebo malabsorpční syndrom, onemocnění nebo stav významně ovlivňující gastrointestinální funkce
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění s nekontrolovanou arytmií, městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Association, anamnéza infarktu myokardu do 6 měsíců nebo prodloužený korigovaný QT (QTc) > 500 ms
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
• Po předchozí léčbě ibrutinibem nebo jinými inhibitory BTK došlo k progresi
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • Poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny