Pembrolizumab og Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet B-celle NHL med en af ​​følgende undertyper: diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL), mantelcellelymfom (MCL), follikulært lymfom (FL), marginal zone lymfom (MZL) og lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenstroms makroglobulinæmi (LL) /WM), Burkitt's lymfom (BL); patienter med histologisk transformation til DLBCL fra indolent lymfom, primært mediastinalt lymfom og gråzonelymfom er kvalificerede (del 1)
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling; forudgående autolog stamcelletransplantation er tilladt; patienter med DLBCL, som ikke tidligere har haft højdosisbehandling (HDT)/autolog stamcelletransplantation (ASCT), skal ikke være berettiget til transplantation; tidligere ibrutinib er ikke tilladt, hvis patienter har udviklet sig i behandlingen (del 1)
• Patienter med Waldenstroms makroglobulinæmi (WM) skal opfylde indikationerne for behandling ifølge International Workshop om Waldenstroms makroglobulinæmi (IWWM) (del 1)

• Histologisk bekræftet B-celle NHL (del 2):

  • Gruppe 1: med kun de novo DLBCL,
  • Gruppe 2: med kun FL af klasse 1, 2 eller 3a
  • Gruppe 3: med kun MCL med t(11;14) eller overekspression af cyclin D1
  • Gruppe 4: alle andre NHL inklusive MZL, LL, WM, BL, primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL), gråzone lymfom (GZL) og patienter med histologisk transformation til DLBCL fra indolent lymfom er kvalificerede
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling; forudgående autolog stamcelletransplantation er tilladt; patienter med DLBCL, som ikke tidligere har haft HDT/ASCT, skal ikke være berettigede til transplantation; tidligere ibrutinib er ikke tilladt, hvis patienter har udviklet sig i behandlingen (del 2)
• Patienter med Waldenstroms makroglobulinæmi (WM) skal opfylde indikationerne for behandling ifølge International Workshop om Waldenstroms makroglobulinæmi (IWWM) (del 2)
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Har evaluerbar sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 50.000/mcL i fravær af transfusionsstøtte inden for 7 dage efter bestemmelse af berettigelse
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) ELLER >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• Aspartataminotransferaser (AST) (serumglutamin-oxaleddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Albumin >= 2,5 mg/dL
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for terapeutisk
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling; forsøgspersoner kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider eller lavdosis steroider (=< 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag) som behandling for komorbide tilstande; under undersøgelsesdeltagelsen kan forsøgspersoner modtage systemiske eller enteriske kortikosteroider efter behov for behandlingsudspringende komorbide tilstande
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller ibrutinib eller et eller flere af deres hjælpestoffer
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

• Har tidligere haft kemoterapi eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: forsøgspersoner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: hvis forsøgspersonen fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før påbegyndelse af behandlingen; patienter skal være 4 uger ude fra større indgreb og 2 uger ude fra mindre indgreb
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft
• Har kendt aktivt centralnervesystem (CNS) lymfom
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har tegn på immunmedieret hepatitis, nefritis eller thyroiditis
• Har tegn på interstitiel lungesygdom
• Har tegn på colitis
• Har tidligere gennemgået allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år
• Kræver behandling med en stærk CYP3A4-hæmmer/inducer
• Kendte blødningsforstyrrelser
• Kræver terapeutisk antikoagulering med warfarin eller andre vitamin K-antagonister
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er ude af stand til at sluge kapsler eller malabsorptionssyndrom, sygdom eller tilstand, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom med ukontrolleret arytmi, New York Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjerteinsufficiens, anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder eller forlænget korrigeret QT (QTc) > 500 msek.
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
• Har udviklet sig i forhold til tidligere behandling med ibrutinib eller andre BTK-hæmmere
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi

  • Bemærk: sæsonbestemte influenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt