Pembrolizumab e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• NHL a cellule B confermato istologicamente con uno qualsiasi dei seguenti sottotipi: linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma mantellare (MCL), linfoma follicolare (FL), linfoma della zona marginale (MZL) e linfoma linfoplasmocitico/macroglobulinemia di Waldenstrom (LL /WM), linfoma di Burkitt (BL); sono ammissibili i pazienti con trasformazione istologica in DLBCL da linfoma indolente, linfoma mediastinico primario e linfoma della zona grigia (Parte 1)
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente; è consentito il precedente trapianto autologo di cellule staminali; i pazienti con DLBCL che non hanno avuto una precedente terapia ad alte dosi (HDT)/trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) non devono essere idonei al trapianto; precedente ibrutinib non è consentito se i pazienti sono progrediti durante la terapia (Parte 1)
• I pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom (WM) devono soddisfare le indicazioni per il trattamento secondo l'International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia (IWWM) (Parte 1)

• NHL a cellule B istologicamente confermato (Parte 2):

  • Gruppo 1: con solo DLBCL de novo,
  • Gruppo 2: con solo FL di grado 1, 2 o 3a
  • Gruppo 3: con solo MCL con t(11;14) o sovraespressione di ciclina D1
  • Gruppo 4: sono ammissibili tutti gli altri NHL inclusi MZL, LL, WM, BL, linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBCL), linfoma della zona grigia (GZL) e pazienti con trasformazione istologica in DLBCL da linfoma indolente
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente; è consentito il precedente trapianto autologo di cellule staminali; i pazienti con DLBCL che non hanno avuto precedenti HDT/ASCT non devono essere idonei al trapianto; precedente ibrutinib non è consentito se i pazienti sono progrediti durante la terapia (Parte 2)
• I pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom (WM) devono soddisfare le indicazioni per il trattamento secondo l'International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia (IWWM) (Parte 2)
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere una malattia valutabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 50.000/mcL in assenza di supporto trasfusionale entro 7 giorni dalla determinazione dell'idoneità
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) O >= 60 mL/min per il soggetto con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nei limiti terapeutici
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova; i soggetti possono usare corticosteroidi topici o per via inalatoria o steroidi a basso dosaggio (=< 10 mg di prednisone o equivalente al giorno) come terapia per condizioni di comorbidità; durante la partecipazione allo studio, i soggetti possono ricevere corticosteroidi sistemici o enterici secondo necessità per condizioni di comorbilità emergenti dal trattamento
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità a pembrolizumab o ibrutinib o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Ha avuto una precedente chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia; i pazienti devono essere fuori 4 settimane dalle procedure maggiori e 2 settimane dalle procedure minori
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha conosciuto linfoma attivo del sistema nervoso centrale (SNC).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Ha evidenza di epatite, nefrite o tiroidite immuno-mediate
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale
• Ha evidenza di colite
• - Ha subito un precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni
• Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del CYP3A4
• Disturbi emorragici noti
• Richiede terapia anticoagulante con warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica per via endovenosa
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Non è in grado di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia o condizione che compromette significativamente la funzione gastrointestinale
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa con aritmia incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Association 3 o 4, anamnesi di infarto del miocardio entro 6 mesi o QT corretto prolungato (QTc) > 500 msec
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• È progredito durante una precedente terapia con ibrutinib o altri inibitori di BTK
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio

  • Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti