Pembrolizumab és ibrutinib kiújult vagy refrakter non-Hodgkin limfómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt B-sejtes NHL a következő altípusok bármelyikével: diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), köpenysejtes limfóma (MCL), follikuláris limfóma (FL), marginális zóna limfóma (MZL) és limfoplazmacitás limfóma/Waldenstrom makroglobulinémia (LL) /WM), Burkitt limfóma (BL); Az indolens limfómából, primer mediastinalis limfómából és szürke zóna limfómából származó DLBCL-re szövettani transzformációban szenvedő betegek jogosultak (1. rész)
• A betegeknek legalább egy előzetes kezelésben kell részesülniük; előzetes autológ őssejt-transzplantáció megengedett; olyan DLBCL-ben szenvedő betegek, akik korábban nem részesültek nagy dózisú terápiában (HDT)/autológ őssejt-transzplantációban (ASCT), nem alkalmasak transzplantációra; Az ibrutinib korábbi alkalmazása nem megengedett, ha a betegek a terápia során előrehaladtak (1. rész)
• A Waldenstrom-féle makroglobulinémiában (WM) szenvedő betegeknek meg kell felelniük a Waldenstrom-féle makroglobulinémiával foglalkozó nemzetközi workshop (IWWM) (1. rész) kezelési javallatainak.

• Szövettanilag igazolt B-sejtes NHL (2. rész):

  • 1. csoport: csak de novo DLBCL-lel,
  • 2. csoport: csak 1., 2. vagy 3a. fokozatú FL-vel
  • 3. csoport: csak MCL-lel t(11;14) vagy ciklin D1 túlzott expressziójával
  • 4. csoport: az összes többi NHL, beleértve az MZL-t, LL-t, WM-et, BL-t, az elsődleges mediastinalis B-sejtes limfómát (PMBCL), a szürke zóna limfómát (GZL) és az indolens limfómából származó DLBCL-re szövettani transzformációt szenvedő betegeket is támogatják.
• A betegeknek legalább egy előzetes kezelésben kell részesülniük; előzetes autológ őssejt-transzplantáció megengedett; azoknak a DLBCL-ben szenvedő betegeknek, akiknek korábban nem volt HDT/ASCT-je, alkalmatlannak kell lenniük a transzplantációra; Az ibrutinib korábbi alkalmazása nem megengedett, ha a betegek a terápia során előrehaladtak (2. rész)
• A Waldenstrom-féle makroglobulinémiában (WM) szenvedő betegeknek meg kell felelniük a Waldenstrom-féle makroglobulinémiával foglalkozó nemzetközi workshop (IWWM) (2. rész) kezelési javallatainak.
• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• Értékelhető betegsége van
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mcL
• Thrombocyta >= 50 000/mcL transzfúziós támogatás hiányában a jogosultság megállapításától számított 7 napon belül
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin clearance [CrCl] helyett) VAGY >= 60 ml/perc az alanynál kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek
• A szérum összbilirubin = < 1,5 X ULN VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 ULN
• Aszpartát aminotranszferázok (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 X ULN VAGY = < 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál
• Albumin >= 2,5 mg/dl
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) a terápiás határokon belül van
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó vizsgálati terápia adagját követő 120 napig

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül; az alanyok helyi vagy inhalációs kortikoszteroidokat vagy alacsony dózisú szteroidokat (=<10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű naponta) alkalmazhatnak társbetegségek terápiájaként; a vizsgálatban való részvétel során az alanyok szisztémás vagy bélben oldódó kortikoszteroidokat kaphatnak a kezeléssel fellépő társbetegségek esetén.
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus tuberculosis)
• pembrolizumabbal vagy ibrutinibbel vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt az 1. vizsgálati napot megelőző 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből

• Korábban kemoterápiában vagy sugárkezelésben részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből

  • Megjegyzés: a =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra
  • Megjegyzés: ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből; a betegeknek 4 héttel ki kell maradniuk a fő beavatkozásoktól és 2 hétig a kisebb beavatkozásoktól
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrák vagy az in situ méhnyakrák
• Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) limfóma
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával); a helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek
• Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka
• Immunmediált hepatitis, nephritis vagy pajzsmirigy-gyulladás jelei vannak
• Intersticiális tüdőbetegségre utaló jelek vannak
• Kolitiszre utaló jelek vannak
• Korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción esett át az elmúlt 5 évben
• Erős CYP3A4 inhibitorral/induktorral történő kezelést igényel
• Ismert vérzési rendellenességek
• Terápiás véralvadásgátló kezelést igényel warfarinnal vagy más K-vitamin antagonistákkal
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 6 hónapon belül
• Intravénás szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzése van
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• Nem képes lenyelni a kapszulákat vagy felszívódási zavar, betegség vagy állapot, amely jelentősen befolyásolja a gyomor-bélrendszer működését
• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség kontrollálatlan aritmiával, a New York Association 3. vagy 4. osztályába tartozó pangásos szívelégtelenség, 6 hónapon belüli szívinfarktus a kórtörténetben vagy megnyúlt korrigált QT (QTc) > 500 msec
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe essen vagy gyermeket szüljön, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték
• Előrehaladt az ibrutinibbel vagy más BTK-gátlókkal végzett kezelés során
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása
• Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)

• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül

  • Megjegyzés: a szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek