Pembrolizumab und Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes B-Zell-NHL mit einem der folgenden Subtypen: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), Mantelzell-Lymphom (MCL), follikuläres Lymphom (FL), Marginalzonen-Lymphom (MZL) und lymphoplasmazytisches Lymphom/Waldenström-Makroglobulinämie (LL). /WM), Burkitt-Lymphom (BL); Patienten mit histologischer Transformation zu DLBCL von indolentem Lymphom, primärem mediastinalem Lymphom und Grauzonen-Lymphom sind teilnahmeberechtigt (Teil 1)
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben; Eine vorherige autologe Stammzelltransplantation ist zulässig. Patienten mit DLBCL, die zuvor keine Hochdosistherapie (HDT)/autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben, dürfen nicht für eine Transplantation in Frage kommen. Eine vorherige Gabe von Ibrutinib ist nicht zulässig, wenn Patienten unter der Therapie Fortschritte gemacht haben (Teil 1)
• Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM) müssen die Indikationen für eine Behandlung gemäß dem International Workshop on Waldenström-Makroglobulinämie (IWWM) (Teil 1) erfüllen.

• Histologisch bestätigtes B-Zell-NHL (Teil 2):

  • Gruppe 1: nur mit De-novo-DLBCL,
  • Gruppe 2: mit nur FL der Note 1, 2 oder 3a
  • Gruppe 3: nur mit MCL mit t(11;14) oder Überexpression von Cyclin D1
  • Gruppe 4: Alle anderen NHL, einschließlich MZL, LL, WM, BL, primäres mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL), Grauzonen-Lymphom (GZL) und Patienten mit histologischer Transformation zu DLBCL von indolentem Lymphom sind teilnahmeberechtigt
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Therapie erhalten haben; Eine vorherige autologe Stammzelltransplantation ist zulässig. Patienten mit DLBCL, die zuvor keine HDT/ASCT hatten, dürfen nicht für eine Transplantation in Frage kommen; Eine vorherige Gabe von Ibrutinib ist nicht zulässig, wenn bei Patienten unter der Therapie Fortschritte erzielt wurden (Teil 2).
• Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM) müssen die Indikationen für eine Behandlung gemäß dem International Workshop on Waldenström-Makroglobulinämie (IWWM) (Teil 2) erfüllen.
• Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben
• Eine auswertbare Krankheit haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mcL
• Blutplättchen >= 50.000/mcL ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen nach Feststellung der Eignung
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) ODER >= 60 ml/min für den Probanden mit Kreatininspiegeln > dem 1,5-fachen institutionellen ULN
• Gesamtbilirubin im Serum =< 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin =< ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferasen (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ODER =< 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Albumin >= 2,5 mg/dL
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) =< 1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie

Ausschlusskriterien:

• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie; Probanden können topische oder inhalative Kortikosteroide oder niedrig dosierte Steroide (=< 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag) als Therapie für komorbide Erkrankungen verwenden; Während der Studienteilnahme können die Probanden je nach Bedarf systemische oder enterische Kortikosteroide für behandlungsbedingte komorbide Erkrankungen erhalten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus tuberculosis)
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder Ibrutinib oder einen ihrer sonstigen Bestandteile
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 bereits einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) gehabt oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 4 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen nicht erholt (d. h. =< Grad 1 oder zu Studienbeginn).

• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. =< Grad 1 oder zu Studienbeginn).

  • Hinweis: Probanden mit =< Neuropathie Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben; Patienten müssen 4 Wochen von größeren Eingriffen und 2 Wochen von kleineren Eingriffen frei sein
• Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs
• Hat ein bekanntes aktives Lymphom des zentralen Nervensystems (ZNS).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva); Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis
• Anzeichen einer immunvermittelten Hepatitis, Nephritis oder Thyreoiditis vorliegen
• Es liegen Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung vor
• Hat Anzeichen einer Kolitis
• Hat sich in den letzten 5 Jahren zuvor einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor/Induktor
• Bekannte Blutungsstörungen
• Erfordert eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Ist nicht in der Lage, Kapseln zu schlucken oder hat ein Malabsorptionssyndrom, eine Krankheit oder einen Zustand, der die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung mit unkontrollierter Arrhythmie, Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Association, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten oder verlängertes korrigiertes QT (QTc) > 500 ms
• Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten
• Ist unter vorheriger Therapie mit Ibrutinib oder anderen BTK-Inhibitoren fortgeschritten
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] nachgewiesen)

• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten

  • Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig. Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig