Pembrolizumabe e Ibrutinibe no tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• LNH de células B histologicamente confirmado com qualquer um dos seguintes subtipos: linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de zona marginal (MZL) e linfoma linfoplasmocítico/macroglobulinemia de Waldenstrom (LL /WM), linfoma de Burkitt (BL); pacientes com transformação histológica para DLBCL de linfoma indolente, linfoma mediastinal primário e linfoma de zona cinzenta são elegíveis (Parte 1)
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior; transplante autólogo prévio de células-tronco é permitido; pacientes com DLBCL que não receberam terapia de alta dose (HDT)/transplante autólogo de células-tronco (ASCT) devem ser inelegíveis para transplante; ibrutinibe anterior não é permitido se os pacientes tiverem progredido na terapia (Parte 1)
• Pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) devem atender às indicações de tratamento de acordo com o International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia (IWWM) (Parte 1)

• NHL de células B histologicamente confirmado (Parte 2):

  • Grupo 1: apenas com DLBCL de novo,
  • Grupo 2: com apenas FL de grau 1, 2 ou 3a
  • Grupo 3: com apenas MCL com t(11;14) ou superexpressão de ciclina D1
  • Grupo 4: todos os outros LNH, incluindo MZL, LL, WM, BL, linfoma mediastinal primário de células B (PMBCL), linfoma de zona cinzenta (GZL) e pacientes com transformação histológica para DLBCL de linfoma indolente são elegíveis
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior; transplante autólogo prévio de células-tronco é permitido; pacientes com DLBCL que não tiveram HDT/ASCT prévios devem ser inelegíveis para transplante; ibrutinibe anterior não é permitido se os pacientes tiverem progredido na terapia (Parte 2)
• Os pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) devem atender às indicações de tratamento de acordo com o International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia (IWWM) (Parte 2)
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Tem doença avaliável
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 50.000/mcL na ausência de suporte transfusional dentro de 7 dias após a determinação da elegibilidade
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) OU >= 60 mL/min para o indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferases (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN OU =< 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da terapêutica
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina negativa ou gravidez sérica dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo; indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental; os indivíduos podem usar corticosteroides tópicos ou inalatórios ou esteroides de baixa dosagem (=< 10 mg de prednisona ou equivalente por dia) como terapia para condições comórbidas; durante a participação no estudo, os indivíduos podem receber corticosteroides sistêmicos ou entéricos conforme necessário para comorbidades decorrentes do tratamento
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou ibrutinibe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Teve quimioterapia ou radioterapia anterior dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: indivíduos com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia; os pacientes devem estar 4 semanas afastados de procedimentos de grande porte e 2 semanas de procedimentos menores
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo; as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem conhecido linfoma ativo do sistema nervoso central (SNC)
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem evidência de hepatite imunomediada, nefrite ou tireoidite
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial
• Tem evidência de colite
• Foi submetido a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos
• Requer tratamento com um potente inibidor/indutor do CYP3A4
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos
• Requer anticoagulação terapêutica com varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• É incapaz de engolir cápsulas ou síndrome de má absorção, doença ou condição que afeta significativamente a função gastrointestinal
• Doença cardiovascular clinicamente significativa com arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Association, história de infarto do miocárdio em 6 meses ou QT corrigido prolongado (QTc) > 500 ms
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• Progrediu com terapia anterior com ibrutinibe ou outros inibidores de BTK
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo

  • Nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas