Badanie tamoksyfenu w dobrze zróżnicowanych guzach neuroendokrynnych i pozytywnej ekspresji receptora hormonalnego (HORMONET)

Guzy neuroendokrynne (NET) są rzadkimi nowotworami, ale ich zapadalność i rozpowszechnienie wzrastają w ostatnich dziesięcioleciach. Chociaż mogą manifestować się w najróżniejszych tkankach, zdecydowana większość przypadków dotyczy narządów przewodu pokarmowego i płuc. W chwili rozpoznania w ponad połowie przypadków występują przerzuty, a wśród pacjentów z chorobą zlokalizowaną nawet u jednej trzeciej wystąpi nawrót choroby. Niestety mniejszość pacjentów z chorobą przerzutową kwalifikuje się do leczenia. Chociaż istnieje wiele rodzajów NET, często są one badane razem jako grupa, ponieważ ich komórki mają wspólne cechy histologiczne, mają specjalne ziarnistości wydzielnicze i zdolność do wydzielania bioaktywnych amin i hormonów polipeptydowych. Około 25% guzów wykazuje czynnościowe zespoły hormonalne (sytuację dużej chorobowości u tych pacjentów), wśród których najczęstszym jest zespół rakowiaka. Z molekularnego punktu widzenia nowotwory te są w dużej mierze zależne od aktywacji szlaku mTOR i neoangiogenezy. Inną uderzającą cechą komórek neuroendokrynnych jest ekspresja powierzchniowych receptorów hormonalnych, których aktywacja lub blokada może pełnić ważną funkcję regulacyjną. Odkrycie somatostatyny, a co za tym idzie jej receptorów, jest jednym z największych postępów w leczeniu tego nowotworu. Ze względu na zwiększoną zdolność somatostatyny do hamowania wydzielania kilku hormonów od dawna badano jej właściwości przeciwnowotworowe. Jednak dopiero po opracowaniu syntetycznych preparatów o przedłużonej trwałości można zastosować ich zastosowanie w praktyce klinicznej. Wysokozróżnicowane guzy neuroendokrynne (G1 i G2 według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)) występują w ponad 80% przypadków receptorów dla somatostatyny. W tej populacji stosowanie analogów somatostatyny sprzyja objawowej poprawie funkcjonowania zespołów rzędu 70–77% i poprawie biochemicznej o około 50%. Jeśli chodzi o aktywność antyproliferacyjną, w dwóch badaniach III fazy oceniano rolę oktreotydu LAR i autożelu lanreotydu, obu analogów somatostatyny, w populacji dobrze zróżnicowanych guzów i prawie wyłącznie w przypadku hiperekspresorów receptora somatostatyny ocenianych za pomocą octreoscan. W tych badaniach stosowanie analogu somatostatyny wiązało się ze zmniejszonym ryzykiem progresji lub zgonu z 53% do 66% w porównaniu z placebo. Obecnie ta klasa leków jest często rozważana jako pierwsza opcja terapeutyczna u pacjentów z postępującą chorobą przerzutową, gdy nie stosuje się strategii uważnego wyczekiwania (ponieważ są to guzy o niekiedy powolnym zachowaniu, niektóre przypadki są wybierane tylko do obserwacji). Ogólnie rzecz biorąc, oprócz analogów somatostatyny (mTOR i inhibitory antyangiogenne) jest kilka opcji terapii ogólnoustrojowych, które są zatwierdzone dla tych nowotworów, z których żadna nie wykazuje wyraźnej poprawy przeżycia, nie jest kosztowna i żadna nie jest dostępna do użytku w publicznym systemie opieki zdrowotnej (SUS). Dlatego bardzo ważny jest rozwój badań nad nowymi terapiami dla pacjentów z NET, zwłaszcza terapiami zdefiniowanymi molekularnie, mającymi większy dostęp do pacjentów. W tym kontekście można by zbadać inne terapie antyhormonalne u pacjentów z NET, takie jak rola hormonów płciowych estrogenu i progesteronu, a także ich receptorów. Kilka badań oceniało ekspresję receptorów estrogenowych i progesteronowych w NET i sugeruje interesujące wyniki. Jedną z największych serii przeprowadzono w AC Camargo Cancer Center, gdzie oceniano immunohistochemiczną ekspresję tych receptorów u 96 pacjentów z NET z różnych miejsc. Około 35 procent przypadków wykazywało pozytywny wynik dla niektórych receptorów hormonalnych (HR) w tkance nowotworowej. Wśród przypadków HR dodatnich nie stwierdzono różnic między płciami, częściej w guzach cienkich, trzustki i płuc oraz w guzach dobrze zróżnicowanych (G1 i G2 wg WHO). Viale i in. Oceniono ekspresję receptorów progesteronowych (PR) u 96 pacjentek z guzami neuroendokrynnymi trzustki. Immunoreaktywność jądrową dla PR zaobserwowano w 58 procentach przypadków, bez różnic w ekspresji PR w zależności od płci, wieku lub zespołów funkcjonalnych. Około 163 pierwotnych guzów żołądka i jelit oraz 115 przerzutów zostało ocenionych przez Zimmermanna i współpracowników pod kątem ekspresji żeńskich receptorów hormonalnych. Receptor progesteronowy częściej stwierdzano w guzach trzustki, rzadziej w guzach innych niż trzustka (p