Estudio de tamoxifeno en tumores neuroendocrinos bien diferenciados y expresión positiva de receptores hormonales (HORMONET)

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias raras, pero con una incidencia y prevalencia crecientes en las últimas décadas. Aunque pueden manifestarse en los más diversos tejidos, la gran mayoría de los casos afectarán a órganos del aparato digestivo y pulmón. Al momento del diagnóstico, más de la mitad de los casos presentan enfermedad metastásica, y entre los pacientes con enfermedad localizada, hasta un tercio tendrá recurrencia de la enfermedad. Desafortunadamente, la minoría de los pacientes con enfermedad metastásica son elegibles para la intención curativa. Aunque hay muchos tipos de NET, a menudo se estudian juntos como un grupo porque sus células comparten hallazgos histológicos comunes, tienen gránulos secretores especiales y la capacidad de secretar aminas bioactivas y hormonas polipeptídicas. Aproximadamente el 25 por ciento de los tumores presentan síndromes hormonales funcionales (situación de gran morbilidad para estos pacientes), siendo el síndrome carcinoide el más frecuente. Desde el punto de vista molecular, estas neoplasias dependen en gran medida de la activación de la vía mTOR y de la neoangiogénesis. Otra característica llamativa de las células neuroendocrinas es la expresión de receptores hormonales en la superficie celular cuya activación o bloqueo puede ejercer una importante función reguladora. El descubrimiento de la somatostatina, y en consecuencia de sus receptores, es uno de los mayores avances en el tratamiento de esta neoplasia. Debido a la mayor capacidad de la somatostatina para inhibir la secreción de varias hormonas, se ha estudiado durante mucho tiempo su propiedad antitumoral. Sin embargo, solo después del desarrollo de formulaciones sintéticas de larga duración se puede utilizar en la práctica clínica. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados (G1 y G2 según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)) están presentes en más del 80 por ciento de los casos de receptores de somatostatina. En esta población, el uso de análogos de la somatostatina promueve una mejoría sintomática de los síndromes funcionales del orden del 70 al 77 por ciento y una mejoría bioquímica en torno al 50 por ciento. En cuanto a la actividad antiproliferativa, dos estudios de fase III evaluaron el papel de octreotide LAR y de lanreotide autogel, ambos análogos de la somatostatina, en la población de tumores bien diferenciados y, casi en su totalidad, hiperexpresores del receptor de somatostatina cuando se evalúa mediante octreoscan. En estos estudios, el uso de análogos de somatostatina se asoció con un riesgo reducido de progresión o muerte del 53 % al 66 % en comparación con el placebo. Actualmente, esta clase de fármacos se suele considerar como la primera opción de tratamiento para pacientes con enfermedad metastásica progresiva, cuando no se opta por la estrategia de conducta expectante (por tratarse de tumores de comportamiento a veces indolente, algunos casos se seleccionan solo para observación). En general, hay pocas opciones para las terapias sistémicas que están aprobadas para estos tumores además de los análogos de la somatostatina (mTOR e inhibidores antiangiogénicos), ninguno de los cuales demuestra claramente una ganancia de supervivencia general, son costosos y ninguno está disponible para su uso en el sistema de salud pública. (SU). Por lo tanto, es muy importante desarrollar estudios con nuevas terapias para pacientes con TNE, especialmente, terapias definidas molecularmente con mayor acceso a los pacientes. En este contexto, podrían explorarse otras terapias antihormonales en pacientes con TNE, como el papel de las hormonas sexuales estrógeno y progesterona, así como sus receptores. Algunos estudios han evaluado la expresión de los receptores de estrógeno y progesterona en NET y sugieren resultados interesantes. Una de las series más grandes se realizó en el Centro de Cáncer AC Camargo donde se evaluó la expresión inmunohistoquímica de estos receptores en 96 pacientes con TNE de varios sitios. Alrededor del 35 por ciento de los casos presentaron positividad para algún receptor hormonal (HR) en el tejido tumoral. Entre los casos positivos para HR no hubo diferencia entre sexos, más frecuente en tumores delgados, pancreáticos y pulmonares y en tumores bien diferenciados (G1 y G2 por la OMS). Viale et al. Evaluó la expresión de receptores de progesterona (RP) en 96 pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos. Se observó inmunorreactividad nuclear para PR en el 58 por ciento de los casos, sin diferencias en la expresión de PR según el género, la edad o los síndromes de funcionamiento. Zimmermann et al. evaluaron alrededor de 163 tumores primarios del sitio gastroenteropancreático y 115 metástasis para determinar la expresión de receptores de hormonas femeninas. El receptor de progesterona se encontró con mayor frecuencia en tumores pancreáticos y rara vez en tumores no pancreáticos (p