ERTU-SODIUM: Badanie wpływu ertugliflozyny na magazynowanie sodu, objętość śródmiąższową i objętość osocza w HFrEF (ERTU-SODIUM)

Sieć glukozaminoglikanów (GAG) w śródmiąższu podskórnym może nieosmotycznie wiązać duże ilości sodu. Dlatego sieć GAG tworzy hipertoniczne stężenie sodu bez gromadzenia się płynu. Oznacza to, że podskórny GAG działa jako trzeci przedział, który jest w stanie nieosmotycznie magazynować sód bez wywoływania przekrwienia, służąc w ten sposób jako bufor w przypadku przeciążenia sodem.

Naukowcy stawiają hipotezę, że inhibitor SGLT2 Ertugliflozyna zwiększa funkcjonalność podskórnej sieci GAG. Hipoteza jest taka, że ​​indukowana przez ertugliflozynę funkcjonalność GAG powoduje silniejsze złagodzenie przekrwienia (zmniejszenie zawartości sodu i wody w tkance śródmiąższowej) przy minimalnym wpływie na objętość krwi i perfuzję narządów.

Zespół badawczy przeprowadzi randomizowane badanie kliniczne w układzie krzyżowym. Pacjenci z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej inhibitor SGLT2 Ertuglifozynę lub placebo. Przed leczeniem i po jego zakończeniu (jeden miesiąc) zostanie przeprowadzona biopsja skóry w celu oceny zawartości wody i sodu w skórze. W każdym punkcie czasowym zostanie przeprowadzona próba prowokacji solą doustną w celu zbadania funkcjonalności sieci GAG oraz tego, czy ertugliflozyna łagodzi stopień przekrwienia tkanek i naczyń po tej próbie prowokacji solą doustną w porównaniu z placebo.

Ogólna hipoteza jest taka, że ​​leczenie inhibitorem SGLT2, ertugliflozyną, indukuje zróżnicowaną regulację objętości płynu śródmiąższowego w stosunku do objętości osocza, z większym zmniejszeniem objętości płynu śródmiąższowego niż objętości krążącego osocza, co powoduje, że ertugliflozyna powoduje silniejsze zmniejszenie przekrwienia przy minimalnym wpływ na objętość krwi i perfuzję narządów. Ertugliflozyna zmniejsza stężenie sodu i wody w skórze i tkance śródmiąższowej (co poprawia przekrwienie tkanki). Ta nadrzędna hipoteza powoduje:

1. w sytuacji wyjściowej, przewlekłe leczenie ertugliflozyną:

   1.1. zmniejszy przekrwienie skóry/tkanek, o czym świadczy niższa zawartość wody w skórze i mniejsza objętość płynu śródmiąższowo-zewnątrzkomórkowego

   1.2. zmniejszy zawartość sodu w skórze dzięki mobilizacji sodu z podskórnej sieci glukozaminoglikanów (GAG)

   1.3. stworzy zróżnicowaną regulację objętości śródmiąższowej i osocza, przy czym ertugliflozyna zmniejsza przekrwienie tkanek (linie B i opór dielektryczny w płucach) lepiej niż placebo

   1.4. spowoduje jedynie niewielkie zmniejszenie objętości osocza bez aktywacji neurohormonalnej

   1.5. poprawi strukturę GAG: wyższy poziom GAG, wyższy poziom siarczanowanych (funkcjonalnych) GAG, mniejsza ekspresja enzymów rozkładających GAG, mniej produktów degradacji GAG w osoczu

2. po prowokacji doustnej solą (przeciążenie sodem), wcześniejsze przewlekłe leczenie ertugliflozyną:

2.1. poprawi zdolność buforowania sodu przez skórną sieć GAG, co oznacza, że ​​ertugliflozyna zwiększy nieosmotyczne magazynowanie sodu w skórze, nie powodując przekrwienia tkanek (obrzęku) ani przekrwienia naczyń (zwiększenie objętości osocza i ciśnienia napełniania).

2.2. zmniejszy przekrwienie skóry/tkanek (jak wspomniano w 2.1): mniejsza zawartość wody w skórze i objętość płynu śródmiąższowo-zewnątrzkomórkowego

2.3. nie spowoduje przekrwienia naczyń, nie zwiększy objętości osocza ani ciśnienia napełniania LV

Podsumowując, ertugliflozyna będzie chronić pacjentów z HFrEF przed ostrą dekompensacją wywołaną nieprawidłowościami w diecie poprzez zwiększenie zdolności buforowania sodu przez skórę