Iwermektyna z fawipirawirem u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19 (IFCOV)

Zakażenia koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) zespołu ostrej niewydolności oddechowej szybko rozprzestrzeniają się na całym świecie i nadal stanowią globalny kryzys zdrowia publicznego. Zastosowanie leków o zmienionym przeznaczeniu, które mogą hamować SARS-CoV-2, może być istotną alternatywą, gdy nowy lek nie jest jeszcze dostępny. Wytyczne dotyczące leczenia doraźnego COVID-19 różnią się w różnych krajach i w dużej mierze polegają na przepisywaniu leków o zmienionym przeznaczeniu poza wskazaniami rejestracyjnymi. W rezultacie badania kliniczne mające na celu wygenerowanie solidnych danych dotyczących skuteczności tych leków o zmienionym przeznaczeniu są uzasadnione, aby skutecznie walczyć z trwającą pandemią COVID-19.

Wykazano, że iwermektyna, lek przeciwpasożytniczy o szerokim spektrum działania, wykazuje szerokie działanie przeciwwirusowe przeciwko wielu wirusom RNA i DNA. Ma niezawodny profil bezpieczeństwa z kompleksowymi danymi od dziesięcioleci, zwłaszcza w programach masowego podawania leków w profilaktyce ślepoty rzecznej w kilku krajach Afryki. Ze względu na silne działanie hamujące replikację SARS-CoV-2 in vitro i przypuszczalną rolę w zmniejszaniu burzy cytokinowej, lek został ponownie wykorzystany do leczenia pacjentów z COVID-19 i wykazał obiecujące wyniki w kilku badaniach klinicznych. W ten sposób iwermektyna zyskała znaczną uwagę jako potencjalny lek na COVID-19. Jednak Narodowy Instytut Zdrowia (NIH) i Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) obecnie twierdzą, że badania dotyczące stosowania iwermektyny w leczeniu pacjentów z COVID-19 pozostają niejednoznaczne z powodu niewystarczających danych. Dlatego pilnie potrzebne jest duże, dobrze zaprojektowane randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie w celu oceny skuteczności iwermektyny.

Inną ważną opcją leczenia COVID-19 jest fawipirawir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu grypy. Chociaż lek nie został zatwierdzony do leczenia COVID-19 przez amerykańską FDA, został uwzględniony w Wytycznych dotyczących praktyki klinicznej, diagnostyki, leczenia i zapobiegania zakażeniom związanym z opieką zdrowotną w przypadku COVID-19 w Tajlandii. Wykazano, że fawipirawir, znany inhibitor polimerazy RNA zależnej od RNA, wykazuje działanie in vitro przeciwko SARS-CoV-2. Metaanaliza wykazała znaczną poprawę wyniku klinicznego w 14 dniu wraz z obrazowaniem klatki piersiowej w grupie fawipirawiru w porównaniu ze standardową opieką. Nie ma jednak znaczących różnic pod względem wskaźników pogorszenia stanu klinicznego, klirensu wirusowego, zapotrzebowania na tlen i profili skutków ubocznych. Nadal trwają badania kliniczne oceniające skuteczność fawipirawiru w leczeniu COVID-19.

Leki przeciwwirusowe można ogólnie podzielić na leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim (DAA) i leki ukierunkowane na gospodarza. Na przykład szeroko stosowanym lekiem remdesivir, którego przeznaczeniem jest leczenie COVID-19, jest DAA, a chlorochina jest uważana za lek ukierunkowany na gospodarza. Ponieważ te leki o zmienionym przeznaczeniu nie zostały specjalnie zaprojektowane i opracowane dla COVID-19, prawdopodobnie będą mniej skuteczne, a leki partnerskie wymagają dalszych badań. Znalezienie odpowiedniej kombinacji dla DAA jest powszechną praktyką przy opracowywaniu schematów leczenia wirusów. Opierając się na różnych trybach działania i braku niekorzystnych interakcji lekowych, kombinacje są zwykle addytywne lub synergistyczne. Należy zauważyć, że nasze dane in vitro wykazały profil synergistyczny połączenia fawipirawiru i iwermektyny przeciwko SARS-CoV-2. Spowodowało to 4-krotne zmniejszenie połowy maksymalnego stężenia hamującego (IC50) w porównaniu z poszczególnymi lekami, z 1,2 µM do 0,3 µM, przy szczytowym wyniku synergii Loewe powyżej 33,2 i średnim wyniku 18,8 (zauważono, że wynik synergii Loewe > 10 wskazuje efekt synergistyczny).

W odpowiedzi na kryzys związany z pandemią COVID-19, zwłaszcza w warunkach ograniczonych zasobów, takich jak Tajlandia, badania kliniczne w celu oceny przystępnych cenowo i możliwych do wdrożenia interwencji są priorytetem i są pilnie potrzebne. Iwermektyna, tani i bezpieczny lek, jest szeroko stosowana u ludzi od dziesięcioleci, a in vitro wykazała również działanie hamujące na SARS-CoV-2. W tym przypadku naszym celem jest przeprowadzenie wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, randomizowanego badania kontrolowanego w Tajlandii w celu ujawnienia skuteczności iwermektyny jako terapii skojarzonej z fawipirawirem (leczenie standardowe) w leczeniu COVID-19. Wyniki tego badania dostarczą bardzo potrzebnych informacji do prowadzenia większych badań klinicznych skuteczności, aby potwierdzić, czy połączenie może być skutecznie stosowane w leczeniu COVID-19. Mogą również dostarczyć informacji na temat szybkości klirensu wirusowego, głównego punktu końcowego tego badania, który zaproponowano jako prognostyczny surogat korzyści klinicznych i wykorzystano jako właściwy punkt końcowy w badaniach II fazy badań przesiewowych kandydatów na leki w kierunku COVID-19 .