Ivermectina com Favipiravir em pacientes leves a moderados com COVID-19 (IFCOV)

As infecções por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) estão se espalhando rapidamente em todo o mundo e continuam sendo uma crise global de saúde pública. O uso de medicamentos reaproveitados com potencial para inibir o SARS-CoV-2 pode ser uma abordagem alternativa vital quando a nova terapêutica ainda não estiver disponível. As diretrizes para o tratamento de emergência do COVID-19 variam em diferentes países e dependem amplamente da prescrição off-label de medicamentos reaproveitados. Como resultado, estudos clínicos para gerar dados robustos de eficácia para esses medicamentos reaproveitados são necessários para combater efetivamente a pandemia de COVID-19 em andamento.

A ivermectina, fármaco antiparasitário de amplo espectro, demonstrou anteriormente exibir amplas atividades antivirais contra muitos vírus de RNA e DNA. Tem um perfil de segurança confiável com dados abrangentes por décadas, especialmente em programas de administração de medicamentos em massa para a profilaxia da oncocercose em vários países da África. Devido à sua forte atividade inibitória contra a replicação do SARS-CoV-2 in vitro e seu suposto papel na redução da tempestade de citocinas, o medicamento foi reaproveitado para tratar pacientes com COVID-19 e mostrou resultados promissores em vários estudos clínicos. Assim, a ivermectina ganhou uma atenção considerável como um tratamento potencial para o COVID-19. No entanto, o Instituto Nacional de Saúde (NIH) e a Organização Mundial da Saúde (OMS) afirmam atualmente que os estudos sobre o uso de ivermectina para tratar pacientes com COVID-19 permanecem inconclusivos devido a dados insuficientes. Portanto, um grande estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a eficácia da ivermectina é urgentemente necessário.

Outra importante opção de tratamento para o COVID-19 é o favipiravir, um medicamento antiviral para o tratamento da gripe. Embora o medicamento não tenha sido aprovado para tratamento de COVID-19 pelo US-FDA, ele foi incluído nas Diretrizes sobre prática clínica, diagnóstico, tratamento e prevenção de infecção associada à assistência médica para COVID-19 na Tailândia. O favipiravir, um conhecido inibidor da RNA polimerase dependente de RNA, demonstrou ter uma atividade in vitro contra o SARS-CoV-2. A meta-análise mostrou uma melhora significativa no resultado clínico no dia 14 junto com a imagem do tórax no grupo favipiravir em comparação com o tratamento padrão. No entanto, não há diferenças significativas em termos de taxas de deterioração clínica, depuração viral, necessidade de suporte de oxigênio e perfis de efeitos colaterais. Ainda existem ensaios clínicos em andamento avaliando a eficácia do favipiravir no tratamento da COVID-19.

Os antivirais podem ser geralmente divididos em antivirais de ação direta (DAA) e drogas direcionadas ao hospedeiro. Por exemplo, o medicamento amplamente utilizado remdesivir reaproveitado para tratar o COVID-19 é um DAA e a cloroquina é considerada um medicamento direcionado ao hospedeiro. Como esses medicamentos reaproveitados não foram projetados e desenvolvidos especificamente para o COVID-19, é provável que sejam menos eficazes e os medicamentos parceiros precisam ser mais explorados. Encontrar uma combinação certa para DAA é uma prática comum para o desenvolvimento de regimes de tratamento de vírus. Contando com diferentes modos de ação e ausência de interação medicamentosa desfavorável, as combinações são geralmente aditivas ou sinérgicas. É importante observar que nossos dados in vitro demonstraram o perfil sinérgico da combinação de favipiravir e ivermectina contra SARS-CoV-2. Isso resultou em uma redução de 4 vezes na metade da concentração inibitória máxima (IC50) em comparação com drogas individuais, de 1,2 µM para 0,3 µM com uma pontuação máxima de sinergia de Loewe acima de 33,2 e uma pontuação média de 18,8 (observou que a pontuação de sinergia de Loewe > 10 indica efeito sinérgico).

Em resposta a esta crise pandêmica do COVID-19, especialmente em um ambiente com recursos limitados como a Tailândia, estudos clínicos para avaliar intervenções acessíveis e implementáveis ​​são uma prioridade e são necessários com urgência. A ivermectina, um medicamento barato e seguro, é amplamente utilizado em humanos há décadas e também demonstrou um efeito inibitório contra o SARS-CoV-2 in vitro. Aqui, pretendemos conduzir um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado na Tailândia para revelar a eficácia da ivermectina como terapia combinada com favipiravir (tratamento padrão) para COVID-19. Os resultados deste estudo fornecerão informações muito necessárias para a realização de ensaios clínicos de maior eficácia para confirmar se a combinação pode ser efetivamente usada para tratar o COVID-19. Além disso, eles poderiam fornecer informações sobre a taxa de depuração viral, o endpoint primário deste estudo, que foi proposto para ser um substituto preditivo de benefícios clínicos e usado como um endpoint adequado nos ensaios de fase II para triagem de medicamentos candidatos para COVID-19 .